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加点铜，C(sp3)−H氧化和内酯化同时搞定

烯烃和碳氧键在有机合成中普遍存在，具有重要意义。构建这种基团的一个策略是直接氧化惰性的C−H键。以牺牲C−H键为代价生成C−O键，增加了分子结构的复杂性，并使从简单的碳氢化合物片段直接合成官能化的目标分子成为可能。从下游分子多样性的角度来看，通过C−H键脱氢实现脂肪链的去饱和甚至可以比直接将C−H键转化为C−O键更通用。自然界已经进化出了各种酶，可以非常精确地催化碳氢化合物骨架的直接氧化。人们发现，在某些情况下，一种酶可以同时催化不同类型的反应。受到这种酶催化方式和机理的启发，人们设想了通过自由基提取与金属催化剂进行远程双峰C−H脱氢/氧化反应的可能性。该反应可用于碳氢化合物框架的直接氧化，并将为天然产物和药物分子的后期修饰和多样性提供有效的工具。虽然人们已经报道了基于氢原子提取策略的仿生脱氢和氧化反应，但双重脱饱和/氧化反应仍然是一个巨大的挑战。少数早期的例子仅仅提供了有限的使用范围(仅为苯C−H)或者会发生过度氧化。此外，这些方法需要外源性化学计量氧化剂，其中大多数产生混合脱氢/羟基化产物，很难产生单一的主要产物。因此，开发一种可控的双峰脱氢/氧化反应是非常必要的。

为此，来自美国斯克里普斯研究所的华人催化方法学大牛余金泉教授团队报道了一种通过Cu(I)催化γ-脂肪族C−H键自由基提取来合成N-甲氧基酰胺的双峰脱氢/内酯化反应，同时通过修改反应条件，也证明了从脱氢转向内酯化的可行性。该工作以题为“Copper-catalyzed dehydrogenation or lactonization of C(sp 3)−H bonds”发表在《Nature》上。文章的第一作者是华人Shupeng Zhou博士和Zijun Zhang。

图1. 反应概述

【反应条件的确立】

N-甲氧基酰胺自首次被引入以来，已成为Pd(II)-和Rh(III)-催化的C−H活化反应中最主要的实用底物之一。它们可以很容易地通过一步反应从羧酸大量制备，并且结构非常稳定，适合长期储存。尽管人们在通过N-O键切断产生酰胺基自由基的领域取得了一定的进展，但简单的N-甲氧基酰胺底物发生这类反应的研究并不充分。值得注意的是，基于这种自由基提取的C−H功能化反应需要高氧化还原活性基团的光催化来关闭氧化还原催化循环。本文作者受先前报道的Cu(I)介导的活性肟酯亚胺基自由基的形成及与烯烃环化的启发，认为Cu(I)可以还原N-甲氧基酰胺形成酰胺基自由基。这种还原性方法使用甲氧基作为绿色的内部氧化剂，从而省去了光氧化还原催化剂和经常导致过度氧化的外部氧化剂。然后，这个酰胺基自由基可以进行1,5- H原子提取，形成γ-碳中心自由基。作者认为，这个烷基自由基与Cu(II)的结合可能有利于氧化消除，提供脱氢产物(V到II，途径A)，或者通过碳阳离子中间体VI的分子内捕获(途径B)进行氧化取代，形成内酯III。在这两种途径中，Cu(I)都可以再生。脱氢反应的唯一副产物是MeOH。在这里，作者报道了一个铜催化的N -甲氧基酰胺的双峰脱氢/内酯化反应，不需要使用额外的高活性氧化还原活性基团。该反应策略可以将多种羧酸快速转变为内酯和脱氢伯胺，其中酰胺可以通过酰胺的转化，烯烃的功能化和酰胺和双键之间的环化进一步衍生化。在该工作中，反应条件为以CuF 2 (10 mol%)为催化剂，8-甲氧基喹啉(20 mol%)为配体，AcOH为添加剂，在1,4-二氧六环或DCE中实现脱氢反应。在此条件下，N-甲氧基酰胺A27以70%的收率得到脱氢产物B27。

【反应适用性】

基于以上的反应条件，作者探索了该反应的底物适用性。非活化的(A1-A8)和苯基的(A9-A25) γ-C−H键与无环和环状底物反应生成相应的烯烃，收率都很高。截断δ位(B4和B5)时，主要产物为β、γ-烯烃。含有γ-甲基的N-甲氧基酰胺也是合适的底物，可以生成所需的烯烃B26-B38。该反应通常更倾向于形成γ，δ-而不是β，γ-烯烃。该反应还被发现具有广泛的功能，包括烷基乙酸酯(B3、B6和B28)、烯烃(B2、B20和B26)、炔(B21)、(硫)醚(B10、B22、B24和B25)、氨基甲酸酯(B19)、杂环(B11、B22和B23)，以及下游加工的潜在交叉偶联伙伴，如芳基卤化物(B13、B14和B18)和硼酯(B15)。这种氧化催化系统的特殊能力，以容忍广泛的氧化剂的特征证明了其独特的优势：使用酰胺底物作为温和的内部氧化剂，而不是使用苛刻的外源氧化剂。作者随后在一系列更复杂的环境中研究了这种反应。多种α-、β-和γ-氨基酸衍生物进行反应，得到相应的脱氢产物，以高产率的得到所需产物 (B39-B50)。天然产物和药物的N-甲氧基酰胺衍生物也被证明可脱氢(B51-B65)。丙戊酸衍生物A52的单一脱饱和产物B52的形成证明了该方法可以防止进一步脱氢而导致的过度氧化。对于多环底物，位点选择性变得更加复杂。白桦酸衍生物B62中尽管存在四个竞争的γ-C−H键，但使用该方法仍然以高产率得到了单一产品。考虑到abietane型结构在自然界中广泛存在，也是许多复杂萜的前体，作者决定在脱氢枞酸衍生物上进行大规模反应尝试。用CuF 2(5mol%)和CSA(0.5mol%)处理1.6 g A58，回流20小时，产率为72%。

图2. 反应条件及底物适用性

图3. 拓展图

【反应的拓展】

原则上，可以通过经典的Hofmann反应来利用酰胺基自由基合成γ-内酯，但涉及外部氧化剂的多步反应条件和较小的底物适用范围都妨碍了该反应的应用。这些反应促使作者研究利用该催化系统设计从脱氢到γ-C−H内酯化，从而实现使用铜催化剂的双峰催化。当在标准反应条件下对底物A29进行脱氢时，可以观察到形成了微量的内酯C29。因此，作者进行了一系列有利于内酯化反应途径的实验。此外，作者还发现DCE抑制了内酯的形成，而用TFA等更强的酸代替AcOH添加剂增加了内酯的产量。当以二氧六烷为溶剂，加入TFA作为添加剂时，C29的收率为78%，没有检测到B29。对于具有未活化γ-亚甲基C−H键的底物，二氧六环/硝基甲烷与[(CH 3CN) 4Cu]BF 4的组合是内酯化反应的最佳溶剂。对于含有苯基γ-C−H键的底物，内酯化对脱氢的选择性可以得到完全的控制。通过这种方法，长链脂肪酸和氨基酸与未活化的γ-亚甲基的内酯化也是可行的(例如C43和C51)。由于这两种产品之间的差异很大，因此可以预见羧酸的快速衍生化。作者制备了各种附加底物来测试内酯化反应的普适性。活化的苯基、烯丙基和丙炔γ-C-H键，无论其位置是一级(C68-C73)、二级(C74-C83、C87-C90)还是叔键(C91)，通常都能进行有效的内酯化。同时，具有未活化的二级(B84-C86)和三级(C92) γ-C−H键的底物在反应中也表现良好。该方法与合成芳基卤化物(C78)和具有氧化敏感基团的分子如烯烃(C81, C83和C88)，炔(C87和C88)和高富电子芳烃(C74)具有良好的官能团相容性。作者通过检测几种天然产物和药物衍生物(C93-C102)的乳酸化作用来检验该反应的可靠性。与脱氢反应一样，γ-乳酸化反应很好地改变了这些化合物的结构和功能复杂性。当屏蔽γ基团时，酰胺基自由基可以提取δ-氢，以41%的产率生成重排产物C95。值得注意的是，两种不同位点的双侧乳酸水解反应也都是在双酸底物中实现的，它们依次发生脱氢-乳酸水解(BC102)和脱氢-乳酸水解(BC103)。使用低硫催化剂时，反应效率较低，反应时间较短。在氩气气氛下，以低至0.5 mol%的硫酸铜进行脱氢和乳酸化反应，产品收率与使用10 mol%的催化剂时几乎相同。此外，在较低的温度下(100℃)，反应时间也可以延长。通过一系列实验研究了脱氢和内酯化反应的机理。在筛选反应条件的过程中，作者发现当2,2′-联喹啉作为配体加入时，反应混合物呈现出深紫色，而不是蓝色或绿色。这是Cu(I)-双喹啉络合物形成的一个特征，表明CuF 2预催化剂歧化产生的Cu(I)作为一种潜在的活性催化剂存在于溶液中。综上所述，这些结果支持Cu(I)催化N-甲氧基酰胺氧化产生酰胺基自由基的机制，然后通过1,5-HAT在γ-位置重排为碳中心自由基。

图4. 内酯化反应条件及底物适用范围

图5. 拓展图

【反应机理的提出】

基于以上数据，作者设想了两种可能的消除途径:1) Cu(II)诱导烷基自由基氧化成碳正离子，随后发生β-去质子化; 2)烷基自由基与Cu(II)重组形成烷基铜(III)中间体，然后进行β-氧化消除。如果消除是通过β-去质子化进行的，酸性更强的β-H应该优先被消除，这与观察到的区域选择性相反。此外，用AgBF 4处理烷基氯A67，原位生成碳正离子。与反应的区域选择性相反，该反应以10:1的比例产生β，γ-和γ，δ-烯烃。因此，铜催化脱氢不太可能通过阳离子中间体进行，而涉及有机铜(III)物种的第二种途径更合理。在这种情况下，氢化程度高的氢优先被消除。此外，酰胺与铜(III)配位形成金属环，有利于消除外环δ-H而不是内环β-H，这也有助于γ，δ选择性。值得注意的是，C68-C73、C85和C101排除了在酸性条件下脱氢酰胺环化形成内酯的可能性。

图4. 反应机理

总结，该工作开发了一种双模式Cu催化的脱氢/内酯化反应，可从各种羧酸合成γ,δ-不饱和主要酰胺和γ-内酯，为药物分子和天然产物的多样化提供了策略。

来源：高分子科学前沿

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