新生儿肠穿孔新机制

撰文 | 我的闺蜜老红帽

早产儿发病率和死亡率均相对较高，且有可能伴随神经发育障碍（neurodevelopmental impairment，简称NDI）等长期并发症【1-3】。早产儿常见的炎症性肠病，如坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，简称NEC）或自发性肠穿孔（spontaneous intestinal perforation，简称SIP）等，已经证实与神经系统异常相关。NEC的病因尚不明确，但新生儿免疫功能不成熟、微生物群失衡以及Toll样受体4（TLR4）信号传导的改变似乎在此疾病的发病机制中起着重要作用【4-6】。大约50%的NEC病例将进展为肠穿孔，导致腹膜炎、败血症或死亡。即使没有NEC发病情况下，大约5%的极低出生体重婴儿将发展为SIP。虽然发展为SIP的早产儿缺乏穿孔性NEC的临床表征（临床上定义为外科NEC）以及肠道病理生理特征，但同样是神经发育不良所导致的后果。外科NEC和SIP同样增加了早产儿脑瘫、认知障碍、心理运动障碍和神经感觉障碍的发病率，表明穿孔这一临床特征本身，就是导致大脑发育异常的特异性风险因子和病理生理机制【4】。

有越来越多的证据表明，神经炎症是导致早产儿NEC后脑损伤的一个促进因素。在小鼠诱导NEC中，其大脑显示诱导出NLRP3（nucleotide-binding and oligomerization domain (NOD)-like re- ceptor protein 3）炎症小体，但其来源细胞仍不清楚。炎症小体是响应感染或与压力相关的信号而组装的大型多蛋白复合体，主要来源为免疫细胞，如巨噬细胞和树突细胞。激活的炎症体催化procaspase-1的切割，随后将白细胞介素 (IL)-1b和IL-18切割成成熟形式。NLRP3炎症体还会切割gasdermin (GSDM) 蛋白家族的成员。一旦被切割，激活的GSDM在膜中组装形成孔洞，导致细胞焦亡。

脑室下区 (subventricular zone, 简称SVZ) 形成脑室表面的周围边界，并形成位于脑室和背侧皮质下白质之间以及腹侧尾状核之间的生殖基质的内侧边界。这一结构在哺乳动物大脑发展中扮演着多个重要角色。SVZ尤其引人关注的是，因为这一结构负责生成限制性胶质祖细胞 (glial restricted progenitor, GRP) 细胞群，这些祖细胞群体随后分化为包括星形胶质细胞和少突胶质细胞在内的胶质细胞。在SVZ的脑室表面，多纤毛的室管膜细胞组织成风车结构，形成脑脊液 (cerebral spinal fluid，简称CSF) 和神经干/祖细胞 (neural stem/progenitor cells，简称NSPCs) 生态位之间的细胞屏障。除了作为CSF和干细胞隔间的功能性屏障，室管膜细胞直接调节产后神经发生，负责通过脑室系统维持CSF流动，而CSF流动的破坏会延缓神经母细胞迁移。驻留在SVZ内的B1型星形胶质细胞是负责生成神经元前体的神经干细胞，通常在产后早期，由内侧流向婴儿前叶。SVZ对通过GRP生成胶质细胞的过程也至关重要。产后，SVZ内的GRP生成少突胶质细胞前体，这是脑室周围白质区域的正常髓鞘化所必需的。尽管SVZ在正常大脑发展中的功能至关重要，但针对早产儿脑损伤背景下这一区域的研究很少。

2024年3月26日，来自美国杜克大学的Eric J. Benner研究组在Cell Stem Cell上发表题为Injury to the subventricular zone stem cell niche is associated with intestinal perforation in preterm infants and predicts future motor impairment的文章，就上述问题进行了深入研究。

早产儿的颅骨超声 (cranial ultrasounds，简称CUSs) 具有非出血性生殖基质回声（Non-hemorrhagic germinal matrix echogenicity），但原因未知。作者发现早产儿中次脑室区回声性增强 (subventricular zone echogenicity，简称SVE) 与肠穿孔之间的关联，并确定与NEC或SIP患者的神经发育不良之间的联系。通过新生小鼠肠穿孔模型 (MIP)，作者精准复刻了SVE，并发现SVZ会产生炎症损伤。MIP诱导导致室管膜NLRP3炎症体的组装。并且，室管膜细胞损伤与神经发生持续异常直接相关。因而，作者假设，在人类婴儿中发现的SVE可能代表生殖基质/SVZ炎症或水肿。

综上所述，作者观察到早产儿SVE与肠穿孔和神经发育不良相关，并通过小鼠MIP模型，证实上述现象。作者的工作展示了SVZ处大脑损伤的机制之一，并且，对于早产儿来说，通过超声检测SVE可以作者神经发育不良的早期生物学检测指标之一。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.03.001

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