只需一针，持久抗衰老？斯坦福团队《自然》发布突破性研究

▎药明康德内容团队编辑

随着年龄的增长，人们不仅会面临外貌的变化，体内机能也会逐步下降，伴随而来的是各种疾病的增多和免疫力的减弱。在全球人口老龄化的背景下，生物医药领域正积极研发抗衰老疗法，以缓和衰老过程并提升老年生活质量。今日，斯坦福大学医学院的科研团队在《自然》杂志上发布了一项开创性研究，研究表明，通过一次性的抗体治疗，可以持久地改变小鼠造血干细胞（HSC）和免疫细胞的构成，从而增强老年小鼠的免疫能力，有效对抗病原体的侵袭。这项研究的成果未来有望被应用于提升老年人免疫力，并引领抗衰老治疗方法的创新。

随着年龄变化的免疫系统

之前的研究表明，很多与年龄相关的疾病和组织功能衰退都与干细胞的适应性和功能的改变有关，其中包括负责调控血液细胞构成的HSC。体内的血液细胞主要分为淋巴系和髓系，这两种细胞都源自HSC的分化。在年轻个体中，具有向不同细胞系分化潜力的HSC（即平衡型HSC，bal-HSC）占大多数，bal-HSC能够平衡淋巴系和髓系细胞的产生，促进产生启动适应性免疫反应所需的淋巴细胞，同时限制髓系细胞的产生。适应性免疫反应主要由体内的T细胞和B细胞介导，能够针对外来微生物产生持久的免疫记忆，也是许多疫苗和抗肿瘤免疫疗法的基础。

然而，随着年龄的增长，体内倾向于分化成髓系细胞的造血干细胞（my-HSC）逐渐成为主导，导致淋巴系细胞的产量减少，髓系细胞数量增加。这种变化不仅降低了个体产生适应性免疫反应的能力（例如疫苗的效果减弱），髓系细胞的增多还可能促发炎症反应，引起慢性炎症，与老年人高发的骨髓增殖性肿瘤有关。慢性炎症是多种与年龄相关疾病的潜在机制，包括糖尿病、心血管疾病、关节炎等。

单次抗体疗法改变老年小鼠的免疫细胞组成

在此背景下，科学家们开始考虑，如果能够降低老年个体中my-HSC的比例，从而减少其体内血液中髓系细胞的数量，可能就能提高老年人的免疫力并抑制体内慢性炎症的发生。基于这一思路，斯坦福大学的科学家便通过流式细胞技术对小鼠my-HSC表面一系列蛋白进行检视与验证，最终确定了一种以靶向CD150、CD62p、NEO1为主的抗体预处理方法。这些组合抗体能够在去除老年小鼠体内my-HSC的同时保留bal-HSC，并具有有限的非特异性效应。实验结果显示，在单次接受抗体预处理一周后，18至24个月大的老年小鼠体内my-HSC的数量显著降低，这一效果持续了大约两个月（8周）。

▲识别可用于专一靶向小鼠my-HSC的细胞表面蛋白（图片来源：参考资料[1]）

研究人员还观察到，在接受抗体预处理四个月后，老年小鼠体内淋巴祖细胞（lymphoid progenitor cells）、初始T细胞（naive T cells）和成熟B细胞的数量有所增加，而与年龄相关的免疫衰退相关的耗竭T细胞（exhausted T cells）和年龄相关B细胞（age-associated B cells）的数量则有所减少。此外，接受抗体预处理的老年小鼠体内促炎反应的生物标志物（如IL-1α和CXCL5）也显著降低。重要的是，研究人员发现当为老年小鼠进行疫苗接种时，与对照小鼠相较，接受过抗体预处理的小鼠体内能够产生对病毒更具专一性的T细胞，并能够更有效地对抗后续的病毒感染。

▲抗体预处理可以加强年老小鼠的抗病毒免疫力（图片来源：参考资料[1]）

“免疫学领域的大多数人都相信，随着年龄的增长，人体会失去这些具组织特异性的干细胞，”通讯作者之一的Irving Weissman博士说道，“但这是完全错误的。老年个体内对某种类型HSC的偏好是引发问题的原因，而我们已经在老鼠身上证明了这种情况是可以逆转的。这一发现改变了我们对干细胞在衰老各个阶段的看法。”值得一提的是，Weissman博士是在1980年代晚期，首位自小鼠与人类体内分离出HSC的科学家。

抗衰老疗法的进展

虽然要将这项研究应用于人类当中还为时尚早，仍有许多后续的验证、优化工作有待完成，但斯坦福大学团队的这项研究成果无疑为开发抗衰老疗法开辟了新的一条道路。目前抗衰老相关疗法的策略主要可以分为几个方向。其中最为引人瞩目之一的是通过重编程技术改变细胞的表观遗传特征，进而使细胞“回春”。抗衰老明星初创公司 的创始科学家兼主任Juan Carlos Izpisua Belmonte博士在去年的国际干细胞研究学会（ISSCR 2023）年会中便展示，通过使用山中因子（Yamanaka factors）蛋白治疗的小鼠细胞拥有较佳的应激反应来对抗外来环境的破坏，表现得“更为年轻”。接受治疗的小鼠也在后续实验中展现更高的生存能力。山中因子指的是由山中伸弥博士团队发现的4个基因，当这些基因被引入成人细胞时会促使其进行重编程，并转化为具有胚胎时期分化能力的干细胞。除了Altos Labs，ChatGPT首席执行官Sam Altman先生所投资的 公司也专注在细胞重编程抗衰老疗法的开发。

参考阅读：

图片来源：123RF

另一项延缓衰老的策略则是通过对衰老细胞的清除来降低这些细胞对人体的影响。例如，由 所开发的在研药品UBX1325便是通过靶向Bcl-xL，选择性地消灭疾病组织中的衰老细胞。该药物在用于治疗眼部年龄相关疾病糖尿病黄斑水肿（DME）患者的2期试验中展现积极疗效，能够持续显著改善患者视力。此外，科学家也尝试利用来靶向衰老细胞表面的一种受体uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体），接受该CAR-T疗法小鼠的运动能力增强且年龄相关代谢功能障碍获得改善，包含肝脏代谢功能不足等。而达沙替尼+槲皮素（“D+Q”方案）组合则是目前研究最为深入的之一，该组合方案被发现能够降低具衰老相关分泌表型（SASP）的细胞，并提升老年保护蛋白α-Klotho水平。该组合用以治疗 （AD）患者的1期试验也展现初步积极结果。

直接靶向细胞衰老的关键机制——端粒缩短则是另一项抗衰老策略。公司的创始人发明了一种将端粒酶mRNA在体内递送给干细胞的方法，有望通过延长干细胞端粒来逆转端粒缩短这一衰老的根本标志。

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参考资料：

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[2] Old immune systems revitalized in Stanford Medicine mouse study, improving vaccine response. Retrieved March 27, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1038681

[3] Anti-ageing antibodies revive the immune system. Retrieved March 27, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x#:~:text=Depleting%20an%20expanding%20pool%20of,and%20strengthen%20acquired%20immune%20responses.

[4] Pahwa R, Goyal A, Jialal I. Chronic Inflammation. [Updated 2023 Aug 7]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493173/

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