中国科学院院士陈凯先：中国新药的崛起之路

帆书（原樊登读书）

主持人：非常高兴邀请到了中国科学院院士、药物化学家陈凯先。提起陈院士几十年来的科学成就，一直是离不开一个非常专业的科学名词，叫“计算机辅助药物设计”，想请您先给大家来科普一下，这是一个什么样的概念？这个技术的出现对于整个药物研发带来怎样的改变呢？

陈凯先：大家知道人类跟疾病斗争，寻找治疗疾病的有效药物，这个历史是非常漫长的。很长时间我们一直缺乏理论指导，不知道什么样化学结构的药物，可以用来治疗什么样的疾病。所以在这样情况下，只能通过对大量的各种各样结构的化合物进行盲目地筛选，失败的几率非常高，效率非常低。就像是我们有一把锁，我们希望能够不是盲目地用好多把钥匙去试一试、哪一把能打开，而是希望根据这把锁的结构，能够定向地设计一把钥匙，这个钥匙能够把这把锁打开。

随着科学的进步，不断地积累，上个世纪五六十年代、六七十年代，条件逐渐开始具备，计算机辅助的药物设计，也逐渐发展起来。我们在进行实验的筛选验证之前，可以先通过计算，包括像这次发生的新冠，我们很快地就测定了新冠的病毒一些关键性的蛋白结构，根据这些蛋白的结构，就可以有目标地来设计针对它的药物，正好能够跟病毒的蛋白发挥作用，能够抑制它。通过这样的工作，我们现在理论上，能够比较快地找到这些可能的分子结构，然后再通过实验，来进一步验证它或者再改进它。

主持人：我很好奇，您是怎么样开始对科学感兴趣的？是从小就有一个梦想、想要成为科学家吗？

陈凯先：我的青少年时代可以讲是接触到很多科学发明的故事，接触到很多科学家的故事，这给我留下非常深刻的印象。在我青少年时代有一本书，大概在上个世纪的五六十年代出版的，叫做《科学家谈21世纪》。那个时候，我们看这本书的时候，就觉得非常神奇。科学家描绘了21世纪，科学将会发展到什么程度，将会给我们创造一个什么样的神奇的、新的面貌，所以当时觉得非常有兴趣、非常渴望，也希望自己将来能够从事这方面的工作，能够有所发现、有所贡献。现在回想当时科学家所讲的设想，我觉得大部分已经实现了，甚至很多都已经超过了当时所能想象的程度。

主持人：您刚才也提到了，小时候就种下了喜欢科学、向往科学的种子，那到了高考前夕选择专业的时候，有没有一个具体的方向？

陈凯先：比较起来我当时最大的兴趣是在物理，考大学的时候我就报考了复旦大学的物理系。在将要交上我的报名单的时候，我突然发现复旦大学的招生简章里面，除了物理系之外还有一个物理二系。当时其实我不了解物理二系是什么，但是我想一定是比物理系更新的专业，这样我就把物理二系填成我的第一志愿，把物理系填成我的第二志愿。结果一考，考取了物理二系，录取通知书上写的是：你已被录取为我校物理二系放射化学专业，当时我也觉得很意外，也很不理解。不是物理二系吗，怎么又是放射化学呢？结果一直到新生报到，我才知道确实是一个化学的专业，实际上物理二系它的一个主要的方向就是核能。核能的利用涉及到物理的问题，也涉及到化学的问题，所以它等于是两个方面的专业都有，围绕的目标就是核能的应用、核能的开发。所以实际上我后来就从想学物理变成化学了。

主持人：机缘巧合，但这里又让我有点困惑，您现在是一名药物化学家，感觉到现在好像您和药的关系，还没有建立起来，这又是一个什么样的契机呢？

陈凯先：是，毕业分配的时候，我和一些同学都分配到化工部系统，就分配到湖南的一个制药厂，当时安排我们从事跟一般工人一样的工作，从事一线的工作。那么我的任务就是看水泵，把我派到河边上，所以我就在河边的一个草棚子里边，住在那里，吃在那里，24小时管理水泵，解决全厂的生活用水。这样的时间持续了差不多接近两年，讲起这一段经历，我还是有非常深刻的感触。有一句话叫做“机会总是留给那些有准备的人”。在我内心讲，我一直感觉到，国家的发展一定要依靠科技的，科技你现在用不上，将来一定会用上，这是我一个非常坚定的信念。所以我在内心一直想要做好准备，要努力地去学习科技知识。所以也没有放弃学习，我在水泵房的那一年多到两年的时间里边，基本上是做了两件事情，一件事情就学外语，我就在水泵房里边靠两本书，这两本书是南京大学的化学系编的，叫《化学专业英语文选》。我从非常原始的基础读起，这样子来打下了自己英语的基础，而且相当于是学术英语的基础。另外一件事情就是学习药学，了解生产的工艺、药物合成的过程等等。

主持人：所以打下了药学方面的一些初步的基础。恢复高考之后又有机会进一步去深造了，你也就毅然地选择了药物研究方面。

陈凯先：当时我就报考了研究生，但当时我对药物研究的理解非常肤浅，在那个时候也是非常巧，在湖南医药工业研究所，有一个图书馆，其中有一本书非常吸引我，它叫《新药发现的途径》。这本书就是我们中国科学院上海药物研究所嵇汝运先生所写的。我看了这本书以后，就非常神往。而在这本书里边，嵇汝运先生已经开始描绘药物发现的很多方法，使我感觉到这里边，确实是蕴藏着很多科学发现的新的挑战和机会，感觉新世界的大门打开了。所以我当时毫不犹豫要考嵇先生的研究生。嵇先生当时觉得我们要从头开始，因为你要对药物分子到了体内，它跟一个酶、一个蛋白质、一个受体，要进行相互作用的时候，你要进行理论的计算，那就必须要有分子力学和量子化学的基础。但是我们没有、药学界普遍没有，所以他就派我到东北长春的吉林大学，当时在吉林大学有一位著名的量子化学家——唐敖庆先生，他被称为是我们国家量子化学之父。嵇汝运先生派我去，他说你到唐先生那里去，先把量子化学学好。

主持人：那后面在长春学习量子化学，对您来说是一帆风顺吗？

陈凯先：唐先生就考虑到要学好量子化学，就要先学量子力学，要学好量子力学，先要学数学，所以我们一共学了三学期。一年半的时间，课程非常重、非常紧。上课的时候我印象非常深刻，我到吉林大学上的第一课是群论课，孙家钟老师他教我们这门课，首先唰唰地就在黑板上出一道题目，用英语写的题目，写完以后说大家考试，你们做这道题目。我坐在底下题目也看不懂，所以愣了半天，结果我就交了一张白卷，就写个名字，这个对我的打击非常大。孙老师就讲，他说我们出的这道题目，是个线性代数的题目，就考察你们对线性代数掌握的基础，但是我没有时间教，你们自学。我就要从群论开始教起，所以我自己当时下了课以后，马上到学校的书店去买了一本厚厚的《线性代数》，白天上孙老师的群论课，晚上就自己开始看线性代数，大概两三个月以后就基本跟上了。群论这门课，我记得当时我考试的成绩还是相当好的，考了97分，可能是全班最好的，回想起来之前的这种付出都是值得的了。在你的一生中，你经历了很多艰苦，在这些艰苦面前没有退缩，而是战胜它、克服它，我想当回过头来，你在克服困难的过程中成长了，锻炼了自己坚强的性格，我觉得这确实也是人生宝贵的经历、宝贵的财富。

主持人：那完成了在东北量子化学的学习经历之后，您之后就回到了上海，继续完成您研究生的学习，一直到博士毕业，好像您又去到了法国？

陈凯先：是，在1985年我完成博士学位学习以后，我的导师就安排我到法国学习。当时法国有一个著名的实验室，叫普尔曼实验室。普尔曼教授本人是法兰西科学院的院士，当时也是国际分子量子科学院的主席。

主持人：所以到他那里去学习、进一步深造，应该讲还是一个非常好的机会。

陈凯先：当时去了以后我没有学过法语，对法语完全没有概念，我到新华书店买了一本《法汉字典》。

主持人：法语也是现学。

陈凯先：我大概总共待了不到四年，三年多的时间，后来因为法方考虑到，我在那里的工作做得还是很有成绩，所以他们也挽留我，意思就是说希望我继续留在那里。嵇先生也跟我联系，他说我们还是需要尽快地把国内的这个领域开展起来，所以我就跟普尔曼教授讲，我说我还是要回去。说实在的，我没有太多的思想斗争，从我出国的那一天开始，我就想到我在国外学习、进修、深造，我是要学成回国的。通过我们个人和大家集体的努力、集体的奋斗，来为国家发展贡献一份力量，后来就回国了。

主持人：其实您这一路过来是经历了很多选择的，后来您也当上了中国科学院上海药物研究所的所长，这个时候好像您也面临过一个选择，就是把药物所搬到浦东的张江？

陈凯先：是，也就是我们现在访谈坐落的位置，这个在当时可以讲是一个重大的决策，也是一个艰难的决策。有一句话上海人都知道，“宁要浦西一张床、不要浦东一间房。”因为我们当时是在岳阳路，周边有很多科学院的研究所，有分院的机构，还有图书情报中心，所以科研的条件、合作的环境，是非常好的，学术的氛围是很好的。一旦你离开了这个环境，一个研究所搬到浦东来，能不能够很好地发展，这个问题其实是非常大的问题，很多人是担心的。当时我们一方面认真学习了国家和上海市委市政府、中国科学院党组对于积极融入到国家的发展大战略中间去、贡献国家队的力量这样的一个精神。同时也结合药物所的实际，进行深入的考虑，药物所作为一个国家的研究所，要真正谋求自身的发展，必须要对国家有贡献、有作为。你不参加到国家大的发展战略中间去，就不可能在中间取得很好的发展。所以当时我作为所长，一个一个去拜访了我们所有当时的老先生——药物所老一辈的科学家。使我非常感动的就是这些老一辈的科学家，他们都有非常高远的战略眼光，他们都有非常深厚的家国情怀，他们就是说：“我们支持。”所以在全所逐渐统一了思想，毅然决然地决定搬迁。回到现在再来看的话，提到张江就能够想到中国药谷。现在看来当时的选择应该还是非常正确，我们看到药物所，它是第一个整建制搬迁到张江的国家级的研究机构，起了很重要的辐射和示范作用，带动张江逐渐形成了很多研究的群体、研究的机构，也为药物所自身的发展带来了新的机遇，开辟了新的生命。

主持人：今天我来到药物所的时候，进门就注意到，有一颗比较特别的罗汉松，好像就是当年从老所迁过来的。

陈凯先：是的，当时大家故土难离，所以我们把药物所的一棵非常有代表性的老树，从岳阳路园区把它迁到我们的新园区。当时是由我们药物所资历最深的几位老科学家、老院士亲自挥锹，把这棵树种下来。我们希望药物所老一辈的传统，能够在新的地方生根发芽。

主持人：那么到了如今的这个时代节点，在您看来我国当下的药物研发，取得了怎样的成绩，又面临着怎样的挑战？

陈凯先：中国的新药研究从新中国建立以后，从一个非常低的起点、非常薄弱的基础上开始起步的。在上世纪九十年代的那个时候，我们国家生产的化学药物、小分子药物，国家当时生产的这类药物97%是仿制的。在上个世纪九十年代中后期，情况发生了大的变化，因为中国进一步改革开放，我们又加入世界贸易组织，经历了大概二十多年的发展。现在中国一年研发的新药，它是具有完全新的化学结构，完全有我们自主的知识产权。这样一个标准下，我们一年能够批准的新药，大概有二十多到三十个。从纵向来比较这是一个大的历史飞跃，我们从依赖仿制到逐渐地走向有一定的创新能力。另外在国际上横向来比较的话，国际上一年像这样的新化学实体的药物，一年大概出几十个不到一百个，我们已经占据一定的份额。中国现在在国际上的一个评价，我们已经进入世界药物创新的梯队，中国在第二梯队里面是前列，所以这是一个历史性的大进步、大台阶。

但是我们也看到在取得进步的同时，也还有很多短板、还有瓶颈。突出的一个短板就是，我们所有这些药物，药是新的，但是它的思想、思路不是我们首先开创的。比如说你要研究抗肿瘤的靶向药，我们也研究了很多新药，都有自主知识产权，但是靶向药是谁想出来的，它针对的靶点是什么，这不是我们发现的。国外已经在做这方面的药了，甚至有的药已经成功上市了，我们也做，我们做个新的跟你不一样。但是这个思路，或者我们叫产业发展赛道，那是人家首先开辟的，就是我们的原始创新不足，发现新靶点、新机制，这样的能力还薄弱。所以从下一段开始，我们有很多方面，围绕短板、围绕瓶颈，我们要加强，最主要的一个方面，就是加强我们的原始创新。

主持人：陈院士给大家推荐的书，也是和新药研发有关，对吧，能不能给我们介绍一下这本书？

陈凯先：今天想利用这个机会，给大家推荐一本书，叫做《新药的故事》。它是通过讲故事的方式，选了大约八九种药，这些药都很重要、有重大的影响，社会上大家用得多，但是了解可能并不一定多。那么这本书就以这些药背后的故事来讲述，我觉得非常生动，既有一些专业性的主要的研究脉络，也包含了很多专业之外的故事。我觉得这本书也具有非常好的价值，大概有两方面：一个价值就是说怎么从未知去探索，怎么提出问题，怎么思考问题，逐步地解决问题，这个思路、能力怎么培养，我想这本书里有很多很好的答案；另外一个，我觉得对于科学家应该具备的人文素质，在这里边也有涉及。我觉得这一点很难得的，科学家要想在科学研究中间取得成功，当然很重要的是要有科学的知识，但是也需要有科学的精神、科学的探索、不怕困难等等这些品格，还要有为社会奉献这样的胸怀，这些都是一个科学家应该具备的。而在这本书里它有很多故事，比如说河盲症，它是由于一种寄生虫，人在河里接触河水的时候，它进入人体以后怎么样导致这个疾病，你怎么样来发现一个药解除这个疾病，这个过程其实是很不容易的。所以我觉得这本书，它是用一个非常生动的方式、讲故事的方式，把药怎么产生、把人发明它的思路、怎样利用一些机遇、怎么想到一些问题、做一些正确的判断都糅合起来。所以我觉得对我们青年的科技工作者，有多方面的价值和意义。

主持人：接下来就跟陈凯先院士，一起进入到问答时间，我们来看网友的第一个问题：陈院士，我的孩子一直觉得书本上的理化知识和课堂里的习题好像都和生活的联系并不是很大，总觉得学不好，您有什么建议吗？

陈凯先：其实书本上的知识都是经过反复凝练的，我们可以讲它是进一步学习更高深的科学知识的一个基础。所以我想对学习的兴趣，应该要意识到没有这些基础，你没有办法学习更高深的知识。另外，这些基本的原理它无处不在，也都蕴含在我们生活中间。所以了解这些以后，其实应该还是非常有兴趣的，可以触类旁通，结合我们生活中的很多现象，都能够豁然开朗，实际上还是有密切关系的。而且说实在对这些技术问题，包括数学、包括物理、包括化学，你如果在这个学习过程中间，把这些基础的问题搞清楚，攻克了一些在现阶段你觉得是比较难的题目，这本身也是一种自我培养，也是战胜困难带来的愉快，我觉得也可以感受到。

主持人：第二个问题：陈院士，您在做科研的时候，如果状态不太好或者感觉到有压力的时候，您会怎样调节放松自己？

陈凯先：我对这个问题还是深有感受，因为在我自己几十年的科研工作中间，遇到困难的时间多。好不容易攻克了一个难关，取得了一定成绩，感到很高兴，这样的时间总是短暂的；然后又开始新的工作，又遇到新的困难，是经常的事情，所以并不奇怪。我想作为一名科技工作者，我们一定要求自己能够有坚持下去、不怕困难、克服困难这样坚韧不拔的毅力。同时我觉得对于遇到的困难、遇到的障碍，也要看到这是我们前进中间的一步，也不是光是失败了就什么都没有。失败了也有收获，也是我们探索的一步，全社会要形成宽容失败、敢冒风险这样的精神，对个人来讲同样也是如此，相信随着科研工作不断地推进，我们的认识越来越深入，困难总是可以克服的。

主持人：第三个问题：陈院士，在您看来，随着人工智能的发展，像AI制药这样的新兴领域，会不会为医药研发带来新的变革？

陈凯先：我相信一定是可以的，人工智能发展的历史，从它最原始的时候，可以讲已经有相当长的时间了。但是过去一段时间，发展并不是太快，最近的若干年有点快了，可以讲发展得非常之快。在医学中间也有，临床也有，在药物研究中也有，都有很多新的探索、新的发展。过去我们是利用人工智能，帮我们预测一个蛋白的结构，那么针对这个结构我去设计药物等等。现在我们正在想运用人工智能的办法，能不能端到端、跳过中间的环节，直接根据靶点的结构直接设计药物，不需要先把靶点的结构预测出来。这当然现在看起来还比较遥远，但是人总是有了想法就会引导你去努力，如果这一步能够实现的话，那整个药物研究的流程，就会重新塑造。

主持人：陈院士眼里充满着光，对未来充满着向往。特别感谢陈院士跟我们分享了特别多人生的经历。您的整个科研道路，对于广大青少年来说，有非常多的启发。

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