二代测序技术在消化系统肿瘤临床应用的中国专家共识-22个要点

共识一 ：MSI是包括消化系统肿瘤在内的泛瘤 种常规检测标志物，NGS技术可以同时检测MMR基因变异、MSI状态和相关耐药机制，因而是优势 更明显的检测方法（推荐等级 ：Ⅰ级推荐）。

虽然免疫治疗在MSI-H实体瘤患者中的疗效获益已被证实，但是仍有一半左右的患者对免疫治疗无应答。这种现象可以归因于临床研究入组的患者MSI-H状态判断存在偏差和存在潜在的耐药机制。多项研究对MSI-H胃肠肿瘤患者疗效相关分子标志物进行了探索，结果显示，PTEN突变、低肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）等是MSI-H胃肠肿瘤免疫治疗潜在的负向标志物。Wang等研究显示，由AKT1、CDH1组成的免疫治 疗预测模型能够很好地提示MSI-H胃肠肿瘤免疫治疗疗效，AKT1或CDH1突变的MSI-H患者对免疫治疗原发耐药

共识二 ：TMB是包括消化系统肿瘤在内的泛瘤种常规检测标志物，需采用NGS检测（推荐等级：Ⅱ级推荐）。

TMB是衡量肿瘤基因组可编码区域的体细胞编码突变总数的指标。TMB是免疫治疗响应的潜在生物标志物。基于KEYNOTE-158的Ⅱ 期临床数据，TMB-H（TMB ≥ 10 个突变/MB） 泛实体瘤患者ORR（29%）显著高于非TMB-H泛 实体瘤患者（6%），美国FDA已批准帕博利珠单抗用于治疗TMB-H（≥ 10个突变/MB）患者（既往治疗后疾病进展且无令人满意替代治疗方案的不可手术或转移性的成人和儿童实体瘤）。NCCN和CSCO指南均推荐晚期消化系统肿瘤患者进行TMB检测，以寻求更精准治疗方式

共识三 ：NTRK融合需作为消化系统肿瘤常规检测标志物（推荐等级 ：Ⅰ级推荐）。NTRK融合发生率低，且NTRK抑制剂存在NTRK自身变异及 旁路激活等耐药机制，基于DNA和RNA的NGS检测是临床常规筛查NTRK融合最可行的方法（推荐 等级 ：Ⅱ级推荐）

目前美国FDA已经批准了NTRK融合抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗携带NTRK基因融合且 无已知获得性耐药突变的实体瘤患者。2018年2月，New England Journal of Medicine报道了拉罗替尼在NTRK融合的实体瘤的疗效，在55例NTRK融合的患者中ORR高达75%。在NTRK融合阳性实体瘤患者中， 恩曲替尼的ORR为57%，脑转移患者的ORR为50%。2022年4月13日，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准了拉罗替尼用于治疗NTRK融合的实体瘤患者。NCCN指南和CSCO指南均推荐实体瘤患者要进行NTRK融合的检测以指导治疗方式选择

NTRK融合在实体瘤中发生率较低，为0.18% ～ 0.30%。18岁以下实体瘤患者中NTRK融合比 例较高，达到1.34% ；成人实体瘤患者中NTRK融合比例在唾液腺癌（2.62%）、甲状腺癌（1.60%）、软组织肉瘤（1.51%）、骨肉瘤（1.00%）中较高 ；

消化系统肿瘤中NTRK融合比例分别为结直肠癌0.22%、胃癌0.16%、胃肠道间质瘤0.55%、肝癌0.06%、 胆道肿瘤0.20%、胰腺癌0.17%、食管癌0.24%、小 肠癌0.14%

另外，在结直肠癌中，NTRK融合与特定的分子特征相关。一项纳入2 314例结直肠癌患者研究显示，NTRK融合仅发生在RAS/BRAF野生型的患者，8例NTRK融合阳性结直肠癌患者中7例是dMMR/MSI-H。另有一项大规模研究报道显示NTRK融合在结直肠癌中与驱动基因（包括KRAS、NRAS、BRAF、HER2、MET等）变异互斥[优势比（odds ratio，OR）为0.207，P ＝ 1.39×10-7）。国内一 项大型研究纳入了经NGS检测的67 883例中国泛实体瘤患者数据，报道了中国实体瘤患者NTRK1/2/3融合的分布与基因组特征，结果显示，中国实体瘤患者中NTRK融合比例为0.18%，NTRK融合与其他驱动存在互斥现象，而在MSI-H结直肠癌患者中富集；同时，该研究也显示ctDNA能够准确地检测NTRK融合，并且有效指导NTRK抑制剂的用药

共识四：胃癌患者需检测HER-2扩增或表达（推 荐等级 ：Ⅰ级推荐），HER-2扩增或表达是结直肠癌、胆道肿瘤、胰腺癌潜在的治疗靶点（推荐等级：Ⅱ级推荐）。HER-2扩增或激活突变与结直肠癌抗EGFR治疗耐药相关（推荐等级 ：III级推荐）。推荐消化系统肿瘤常规检测HER-2，NGS可以作为HER-2扩增的临床常规检测手段（推荐等级 ：Ⅱ级 推荐）。在组织样本不可及的情况下，NGS也可以作为外周血ctDNA中HER-2扩增的检测手段（推荐 等级 ：Ⅲ级推荐）。

结直肠癌中HER-2扩增/过表达的发生率接近5%，有研究提示HER-2扩增/过表达是结直肠癌抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗的耐药标志物。在一 项纳入98例RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者研究中，接受抗EGFR抑制剂治疗，携带HER-2扩增患者较未携带HER-2扩增患者mPFS时间显著 更短（2.8个月∶ 8.1个月，HR ＝ 7.05，95%CI为3.4 ～ 14.9，P ＜ 0.001）。基于MyPathway研究、HERACLES研究和DESTINY-CRC01研究，美 国NCCN指南推荐HER-2扩增/过表达且RAS/BRAF野生型结直肠癌患者接受曲妥珠单抗或T-DXd联合 帕妥珠单抗或拉帕替尼治疗。此外，有多项研究提示结直肠癌HER-2扩增或激活突变S310F、L755S、V777L、V842I和L866与抗EGFR治疗耐药相关

研究表明约19%胆囊癌、17%肝外胆管癌和5%的肝内胆管癌存在HER-2过表达。一项胆道肿瘤接受抗HER-2治疗的小型队列研究显示，HER-2基因扩增或者过表达的胆囊癌患者能从抗HER-2治疗中获益。MyPathway研究共纳入39例HER-2扩增或过表达的经治转移性胆管癌患者，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后ORR为23%。SUMMIT研究中9例HER-2突变的胆管癌患者接受奈拉替尼靶向治疗，结果显示ORR为22.2%，DCR为88.9%。在2019年对胰腺癌患者进行的一项“了 解您的肿瘤”（Know Your Tumor，KYT）临床研究中，1例接受过四线治疗的HER-2阳性患者接受FOLFOX联合曲妥珠单抗，结果显示mPFS时间达到4个月以 上。2023年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公布了DESTINYPanTumor02（一项全球性、多中心、多队列、开放 标签Ⅱ期研究）的中期分析结果（包括主要终点）， 其中胆道肿瘤和胰腺癌分别入组了41例和25例后线治疗的患者，研究者评估的ORR分别为22%和4%

共识五 ：结直肠癌患者应常规检测KRAS、NRAS基因变异（推荐等级 ：Ⅰ级推荐）。RAS变异 属于KIT和PDGFRA野生型胃肠道间质瘤的潜在耐 药生物标志物。KRAS G12C突变是结直肠癌、胰 腺癌临床治疗的生物标志物。推荐消化系统肿瘤常 规检测RAS突变，NGS可以作为RAS突变的临床常 规检测手段（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）。

KRAS G12C突变（在第12个密码子处有甘氨酸至半胱氨酸替代物的单点突变）在转移性结直肠癌中发生率为3%- 4%，与高侵袭性和较差的预后相关。针对KRAS G12C的靶向治疗在肺癌中已取得了成功，sotorasib被美国FDA批准用于携带KRAS G12C的非小细胞肺癌患者的治疗。肠癌中靶 向KRAS G12C的治疗也取得了进展，sotorasib单药治疗携带KRAS G12C的晚期结直肠癌患者ORR为9.7%，adagrasib单药治疗携带KRAS G12C的晚期结直肠癌患者ORR为22%，而adagrasib联合西妥昔单抗的ORR达到43%

抗EGFR再挑战治疗策略对初始RAS野生型晚期结直肠癌患者个体化治疗具有重要价值。CRICKET研究结果显示，28例RAS/BRAF野生型转移性结直 肠癌患者RAS野生型（接受西妥昔单抗联合伊立替康再挑战治疗后再挑战基线ctDNA检测）的mPFS显著长于RAS突变型患者（mPFS时间为4.0个月∶ 1.9个月，HR ＝ 0.44，95%CI为0.18 ～ 0.98，P ＝ 0.03）。2021年ASCO公布了第1项基于ctDNA检测结果指导抗EGFR再挑战治疗的干预性临床研究——CHRONOS研究结果，接受ctDNA检测的52例患者中36例（69%）ctDNA显示RAS/BRAF/EGFR野生型，给予panitumumab再挑战治疗后研究达到主要终点，ORR为30%。该研究总结了ctDNA指导下的相比临床经验性的再挑战治疗的3个优势 ：一是根据肿瘤的实际分子状 态选择患者，与时间间隔无关 ；二是避免约30%的携带耐药突变的患者接受可能无效的治疗 ；三是提高ORR。晚期结直肠癌患者可依靠NGS液体活检 进行全程管理，指导用药方案，监测耐药情况

除了肠癌，在其他消化系统肿瘤中，RAS基因检测也有着重要的临床意义。＞95%的胰腺癌患者都携带KRAS突变，靶向KRAS的临床试验在胰腺癌个例中有较积极的临床数据。在KRAS抑制剂sotorasib治疗携带KRAS G12C突变的晚期胰腺癌的Ⅰ、Ⅱ期 试验中，纳入了38例经治的晚期胰腺癌患者，ORR达到21%，mPFS时间为4个月，mOS时间为6.9个月。KRAS野生型胰腺癌患者中，靶向其他致癌突变 （ALK融合、BRAF突变、NTRK融合和NRG1融合等） 的药物疗效显著提高。这些基因变异已有靶向抑制剂上市，胰腺癌患者接受基因检测，根据检测结果探索最佳治疗方案。在肝内胆管癌中，TP53突变、KRAS突变和CDKN2A缺失与较差的预后相关

共识六 ：结直肠癌患者应常规检测BRAF基因 变异（推荐等级 ：Ⅰ级推荐）。BRAF变异属于KIT和PDGFRA野生型胃肠道间质瘤的潜在耐药生物 标志物。BRAF突变是胆道肿瘤、胰腺癌临床治疗 潜在的生物标志物。推荐消化系统肿瘤常规检测BRAF突变，NGS可以作为BRAF突变的临床常规 检测手段（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）

带BRAF V600E患者基本不可能单独从西 妥昔单抗或panitumumab治疗中获益，除非同时接 受BRAF抑制剂治疗[53,67-68]。另外，BRAF基因突变 是结直肠癌患者预后差的预测标志物。CRYSTAL试验的更新分析结果显示，携带BRAF基因突变的 转移性结直肠癌相比于BRAF基因野生型患者预后更差

BRAF基因突变率在胆道肿瘤为5% -7%，在肝内胆管癌中更高。BRAF V600E突变的肝内胆管 癌患者在切除时肿瘤分期更高，mOS更差。BRAF V600E在胆道肿瘤的靶向治疗推荐主要基于Ⅱ期少见肿瘤研究（rare oncology agnostic research，ROAR） 篮式试验。达拉非尼和曲美替尼的联合治疗在BRAF V600E突变的胆道肿瘤患者中ORR为51%，mPFS时间为9个月，mOS时间为14个月

RAF突变和融合仅存在于1%-3%的胰腺癌 中，V600E突变是BRAF突变类型中最常见的一类突变，约占90%。有研究表明，BRAF突变/融合 的胰腺癌患者可以从相关联的抑制剂中获益。1例一线联合化疗失败的胰腺癌患者，经检测携带BRAF V600E突变，接受维莫非尼和cobimetinib靶向治疗，影像学评估达到部分缓解并维持6个月以上，原发肿瘤、肝转移灶和淋巴结的体积均缩小。在另一项临床研究中，1例胰腺癌BRAF缺失突变患 者对曲美替尼的治疗达到部分缓解

共识七 ：FGER2融合是胆道肿瘤临床治疗的 生物标志物（推荐等级 ：Ⅰ级推荐）。FGER2扩增是胃癌潜在治疗靶点。推荐消化系统肿瘤常规检测FGER2变异，NGS可以作为FGER2变异的临床常 规检测手段（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）

2020年4月美国FDA加速批准佩米替尼用于经治晚期或不可切除的FGER2易位胆管癌治疗的患者。2022年4月佩米替尼也正式获批在中国上市。FGER2融合的胆管癌患者在接受佩米替尼治疗后ORR为37%，mOS时间为17.5个月。2021年5月美国FDA加速批准infigratinib用于既往接受过治疗的、不可切除的局部晚期或转移性FGER2融合成人胆管癌患者，其Ⅱ期临床研究结果显示

研究发现接近5%-10%胃癌患者携带FGER2扩增。全球、随机、双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验 （FIGHT研究）显示，FGER2b抑制剂bemarituzumab联合mFOLFOX6对比安慰剂联合mFOLFOX6一线 治疗FGER2b（FGER2亚型）过表达（FGER2b IHC 2+/3+或ctDNA FGER2扩增）的晚期胃或胃食管结 合部腺癌，mOS时间显著延长（19.2个月∶ 13.5个月，HR ＝ 0.60，95%CI为0.38 ～ 0.94）

共识八 ：IDH1突变是胆道肿瘤临床治疗的生物标志物，NGS可以作为IDH1变异的临床常规检 测手段（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）

IDH是细胞葡萄糖代谢中必不可少的酶， 其突变会影响细胞增殖和血管生成。IDH突变在胆管癌中突变频率为16% -36%，其中在肝内胆管癌中更高，在肝门部和远端的胆管癌及胆囊癌中较少见。ClarIDHy研究结果显示艾伏尼布能显著改善IDH1基因突变的胆管癌患者的PFS和OS，因 此2021年8月美国FDA批准艾伏尼布用于既往接受过治疗且携带IDH1基因突变的成人局部晚期或转移性胆管癌患者

共识九 ：KIT突 变、PDGFRA突变是胃肠道 间质瘤的常规检测标志物，NF1、SDHx、BRAF、RAS、PIK3CA、FGFR1等变异属于KIT和PDGFRA野生型胃肠道间质瘤的潜在耐药生物标志物，一代 测序检测KIT和PDGFRA突变的敏感度不足，推荐NGS作为胃肠道间质瘤临床常规检测手段（推荐等 级 ：Ⅱ级推荐）

2002年， 美国FDA批准伊马替尼成为第1个用于不可手术和转移胃肠道间质瘤的一线治疗药物。伊马替尼是靶向KIT/PDGFRA的酪氨酸激酶抑制剂，mPFS时间 为18-20个月。KIT变异存在于70%-85%胃肠道间质瘤中，且突变发生在第11外显子（90%） 或第9外显子（8%），较少发生在第13外显子（1%） 或第17外显子（1%）。与其他基因突变类型相比，KIT外显子11突变对伊马替尼治疗最敏感，预后较好

对于复发转移/不可切除或拟行术前治疗的KIT第11号外显子原发突变胃肠道间质瘤患者，推荐伊 马替尼400 mg/d ；对于复发转移/不可切除的KIT第9号外显子原发突变胃肠道间质瘤患者，推荐伊马替尼600 mg/d。大多数患者经伊马替尼治疗会因激酶结构域的继发突变而导致耐药。继发突变集中 在KIT激酶结构域的两个区域，一种是ATP结合袋， 由13号和14号外显子编码，其突变直接干扰药物结合 ；另一种是激活环，由17号和18号外显子编码， 其突变可以稳定KIT的活性构象

PDGFRA编码的蛋白为血小板衍生生长因子受体α。5%-10%胃肠道间质瘤存在PDGFRA活化变异，对伊马替尼原发耐药。2020年1月，阿伐替尼获 美国FDA批准用于不可切除或转移性PDGFRA外显子18突变（包括D842V突变）胃肠道间质瘤患者。阿伐替尼是一种口服的、强效选择性的KIT和PDGFRα抑制剂。基于NAVIGATOR研究，在PDGFRA D842V突变的亚组中88%获得ORR

除了KIT或PDGFRA基因外，SDHx（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）、NF1、BRAF、RAS、PIK3CA和FGFR1等基因，是KIT和PDGFRA野生型胃肠道间质瘤的潜在驱动基因，且与伊马替尼潜在耐药机制相关

共识十 ：MET扩增是胃癌潜在治疗靶点（推 荐等级 ：Ⅱ级推荐）。MET扩增是胃癌预后不良的生物标志物（推荐等级 ：Ⅲ级推荐）

2023年美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，AACR）上首次公布了赛沃替尼单药治疗中国MET扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌的Ⅱ期临床研究结果，共入组20例患者的ORR为45%，其中16例高水平MET扩增患者ORR达到50%，4例低水平MET扩增患者仅观察到1例部分缓解

一项来自中国的回顾性研究纳入232例晚期胃癌患者，8.3%的患者存在MET基因扩增，9.6%的患者存在c-Met蛋白过表达。MET基因扩增与蛋白质过度表达之间存在显著的相 关性（r ＝ 0.378，P ＜ 0.001）。MET基因扩增也与 身体状况差（P ＜ 0.001）和肿瘤分化程度低相关 （P ＝ 0.001 5）。相比不携带MET基因扩增的患者， 携带MET基因扩增的患者mOS时间（5.7个月∶ 15.5个月）和mPFS时间（3.6个月∶ 6.9个月）均更短

共识十一 ：EGFR扩增或胞外结构域突变与结直肠癌抗EGFR治疗耐药相关（推荐等级 ：Ⅲ级推 荐）。EGFR扩增是胃癌、食管鳞癌潜在治疗靶点（推 荐等级 ：Ⅲ级推荐）

共识十二：NRG1融合、ALK融合、ROS1融合、RET融合是胰腺癌临床治疗的潜在生物标志物（推 荐等级 ：Ⅲ级推荐）。基于DNA和RNA的NGS同步检测可提高融合变异的检测效率和准确性（推荐等 级 ：Ⅲ级推荐）。

2019年关于阿法替尼的一项实体瘤研究中2例NRG1融合胰腺癌患者中1例接受治 疗后达到部分缓解。一项晚期胰腺导管腺癌研究中，经测序3例携带NRG1融合的患者中2例接受了阿法替尼治疗均表现出应答。NRG1融合还可 能是转移性胰腺癌年轻患者特异的分子特征，17例50岁以下胰腺导管癌患者中4例KRAS野生型，其中3例患者含NRG1融合，2例接受靶向治疗后获得临床改善和肝转移缓解

ALK融合在胰腺癌中发生率较低，但多项研究证明了其靶向治疗在胰腺癌中的有效性，如2017年的一项研究通过对3 170例胰腺癌患者进行基因测序，5例携带ALK融合基因患者中4例接受相应靶向治疗并3例达到疾病稳定。胰腺癌KYT项目中，1例携带ALK融合经治患者，接受克唑替尼联合放化疗后mPFS时间＞ 24个月。案例报道也提示2例携带ALK融合的胰腺癌患者能从ALK抑制剂治疗中获益

ROS1融合在胰腺癌中的临床证据来源于泛实 体瘤研究中的胰腺癌案例。在恩曲替尼获批NTRK融合实体瘤适应证基于的STARTRK-2研究中，1例 携带SCL4-ROS1融合突变的胰腺癌患者接受恩曲替 尼后达到部分缓解。胰腺癌KYT项目中，1例接 受过四线治疗的ROS1融合患者brigatinib治疗后PFS时间＞ 4个月

RET融合阳性在胰腺癌中比例并不高，但一项 关于其靶向药LOXO-292的泛瘤种研究已初步证明靶向RET融合的治疗在胰腺癌中具有潜在治疗价 值。有研究报道49例携带RET融合的患者中可评估患者ORR达到77%，2例胰腺癌患者分别接受了不 足2个月和4个月的治疗但肿瘤均有不同程度的退 缩，初步显示LOXO-292对携带RET融合的胰腺癌 患者具有抗肿瘤活性

共识十三 ：EBV阳性是胃癌免疫治疗潜在的疗效预测标志物（推荐等级 ：Ⅲ级推荐）

EBV型 胃癌属于一种独特分子亚型，预后良好，该类疾病患者也属于潜在从免疫治疗获益的一类人群。韩国 小样本研究表明，EBV阳性且程序性细胞死亡配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）阳性的 胃或胃食管结合部腺癌患者在标准治疗失败后接受 帕博利珠单抗治疗，ORR达到100%[137]。一项小样 本研究显示，4例EBV阳性胃癌患者经特瑞普利单 抗治疗，ORR为25%[138]。另一项来自中国的回顾性研究，通过NGS方法检测95例接受免疫治疗的晚期胃癌患者的EBV状态，结果显示在错配修复正常 （mismatch repair proficient，pMMR）患者中EBV阳性组的ORR显著高于EBV阴性组（P ＝ 0.008），mPF时间、mOS时间也显著延长，多因素分析显示EBV状态是接受免疫治疗胃癌患者PFS的独立预测 因素

共识十四 ：消化系统肿瘤需要关注免疫治疗负向标志物（推荐等级 ：Ⅲ级推荐）。

FGF3/4/19和CCND1位于染色体11q13，在多种实体瘤中常发生共扩增，约50%的食管鳞癌患者均携带11q13扩增。11q13扩增 的食管鳞癌患者预后较差，也有研究报道提示11q13扩增与实体瘤免疫治疗疗效负相关，甚至与免疫治疗超进展相关

免疫联合抗血管治疗已批准为晚期肝细胞癌的 一线疗法，但大部分患者仍不能获益。有研究表明 肝细胞癌患者携带MDM4扩增或FGF3/4/19扩增接受免疫联合抗血管治疗进展的可能性更大[；且有报道证明包含CCND1、FGF3、FGF4和FGF19等基因的11q.13区域的扩增与肝癌免疫治疗的超进展有关。除以上基因外，JAK1/2、B2M基因突变、MDM2基因扩增等也可能与肿瘤免疫治疗疗效呈负相关

共识十五 ：BRCA1/2突变是胰腺癌临床治疗的生物标志物，是胆道肿瘤临床治疗潜在的生物标志 物（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）。结直肠癌患者应常规 检测POLE、POLD1等基因变异（推荐等级 ：Ⅱ级 推荐）。

DDR信号通路（BRCA、HRR、POLE/POLD1）

2021年美国FDA正式批准奥拉帕利用于携带BRCA1/2胚系突变的胰腺癌患者一线含铂化疗后的维持治疗。一项多中心、随机对照的开放性研究（POLO研究） 显示，奥拉帕利作为BRCA1/2胚系突变的转移性胰腺癌一线含铂化疗后的维持治疗相比安慰剂能显著改善mPFS时间（7.4个月∶ 3.8个月）。rucaparib的2项临床研究中将靶向治疗范围扩大到BRCA1/2体 细胞突变和PALB2胚系突变的胰腺癌患者，rucaparib作为携带这些突变的铂敏感晚期胰腺癌患者的维 持治疗6个月的PFS率为59.5%，mPFS时间为13.1个月，mOS时间达到23.5个月。rucaparib用于局部晚期/转移性胰腺癌患者后线治疗ORR为16%。一项Meta分析显示携带BRCA1/2胚系突变的胰腺癌患者对铂类化疗更敏感，相对比非铂类化疗接受铂 类化疗患者的OS更长（23.7个月∶ 12.2个月）。

除BRCA1/BRCA2/PALB2基因，其他同源重组修复 （homologous recombination repair，HRR）基因变异与晚期胰腺癌的预后和治疗疗效也相关，HRR变异的患者具有更长的mOS时间，接受含铂化疗受益更大。一项大型研究通过对1 080例中国胰腺 癌患者进行NGS并描绘了中国人群胰腺癌DDR的 突变特征图谱，结果发现31.4%的胰腺癌患者携带 了DDR信号通路突变。一项纳入了18例BRCA1/2突变的肝内胆管癌回顾性病例研究中，13例接受铂类治疗，4例接受了PARP抑制剂治疗，Ⅰ、Ⅱ期患者的mOS时间为40.3个月，Ⅲ/Ⅳ期患者的mOS时间为25个月。

BRCA1/2突变携带者与MSI-H/dMMR和更高的TMB相关，PARP抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗也可考虑用于晚期胆管癌的临床试验。

POLE/POLD1基因突变可作为泛瘤种免疫治疗疗效预测标志物。接受免疫治疗的泛瘤种（包括 结直肠癌）患者中，携带POLE/POLD1非同义突变 的患者mOS时间显著优于POLE/POLD1野生型患者 （34个月∶ 18个月，P ＝ 0.004）。另一项研究 纳入来自多中心的晚期POLE突变的实体瘤患者（结直肠癌、子宫内膜癌为主），评估纳武利尤单抗的临床疗效。该研究通过蛋白结构预测和分子实验分析将核酸外切酶结构域的变异划分为位于DNA结 合位点、催化位点和区分以上位点与核酸外切酶活 性无关的中性位点，分析发现DNA结合位点或催 化位点变异的患者对免疫治疗更敏感，ORR达到50%，而中性位点变异的患者ORR仅有14%，同时DNA结合位点或催化位点变异的患者也展现出更优的PFS和OS

共识十六 ：PI3K-mTOR信号通路与结直肠癌抗EGFR治疗耐药相关（推荐等级 ：Ⅲ级推荐）。PIK3CA变异是胃癌潜在治疗靶点（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）。PI3K-mTOR信号通路基因变异与胃癌的 酪氨酸激酶抑制剂耐药相关（推荐等级：Ⅲ级推荐）

共识十七 ：在肿瘤组织不可及或检测失败的情 况下，可以采用经过严格的技术和临床验证的液体 活检NGS产品作为补充（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）

共识十八 ：早期结直肠癌可以通过术后液体活 检NGS产品来帮助判断预后以及辅助治疗决策（推 荐等级 ：Ⅱ级推荐）。

共识十九：晚期肿瘤患者接受系统性治疗期间，可通过液体活检NGS动态监测来判断临床治疗应 答以及辅助临床治疗决策（推荐等级 ：Ⅲ级推荐）。晚期结直肠癌患者可依靠NGS液体活检进行全程 管理（推荐等级 ：Ⅲ级推荐）。

共识二十 ：推荐发病年龄较轻或有家族史的结 直肠癌、胰腺癌、胃癌、胃肠道间质瘤患者进行胚 系检测并接受遗传咨询（推荐等级 ：Ⅰ级推荐）。

NGS是进行遗传筛查、确定胚系变异的有效手段（推荐等级 ：Ⅱ级推荐）。

共识二十一 ：NGS检测实验室应获得国内外 权威认证，其开展的检测项目应进行性能验证及临 床评价，并参加国内外权威机构发起的室间质评（推 荐等级 ：Ⅱ级推荐）。

共识二十二 ：NGS检测报告应呈现基于AMP、ASCO、CAP、ACMG等分级系统的变异等级、基 于循证医学证据等级的药物推荐以及质控信息（推 荐等级 ：Ⅱ级推荐）。

参考资料

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会．二代测序技术在消化系统肿瘤临床应用的中国专家共识[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（1）：69-92

文章来源：刘之说

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