APASL 2024｜史无前例，仑伐替尼联合方案mOS 32.3个月，单药26.0个月

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仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案可造福更多中国HCC患者。

2024年第33届亚太肝脏研究协会（APASL）年会将于3月27日至31日在日本京都举行，APASL官网公布的摘要名为《仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的LEAP-002研究中国亚组数据》的结果非常出色，结果显示：在非预设中国亚组的晚期HCC患者中，一线仑伐替尼联合帕博利珠单抗的中位总生存期（mOS）达32.3个月，仑伐替尼单药为26.0个月。

晚期HCC治疗进展：仑伐替尼在一线治疗中的突破

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其中HCC占原发性肝癌的75%-85%[1]。根据国家癌症中心最新数据，HCC的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、死亡率位居第二位[2]。其中HBV感染是导致HCC的最主要危险因素，而我国84%的HCC由HBV感染导致[3]。

2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了仑伐替尼治疗一线不可切除HCC的REFLECT研究取得成功的消息。这项随机对照、开放标签、全球多中心的临床Ⅲ期REFLECT研究[4]显示，在中国亚组中，仑伐替尼组相比索拉非尼组在mOS（15.0个月 vs 10.2个月）、中位无进展生存期（mPFS）（9.2个月 vs 3.6个月）以及中位疾病进展时间（mTTP）（11.0个月 vs 3.7个月）上均获得具有统计学意义的优势（P<0.05），且较全球数据更佳；同时，对于HBV相关HCC，仑伐替尼具有生存获益优势。

仑伐替尼是继索拉非尼上市10年来，第一个在晚期HCC一线治疗中取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。凭借该研究成果，仑伐替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于一线治疗不可切除HCC，惠及了众多中国患者。近年来，HCC领域系统性治疗不断创新和发展，尤其是靶向治疗及其联合治疗方案在晚期HCC治疗中表现出良好的疗效与安全性，为患者带来了更多生存希望和用药选择机会，而仑伐替尼目前依旧是晚期HCC一线系统治疗的基石。

mOS高达32.3个月，仑伐替尼联合方案更具中国HCC治疗前景

近年来，仑伐替尼单药已凸显出良好的疗效与安全性，提供了高级别的循证医学证据。同时，仑伐替尼联合方案在HCC治疗领域也不断取得进展，创造无限可能。仑伐替尼联合帕博利珠单抗的LEAP-002研究，是一项随机、对照、双盲、国际多中心的大型Ⅲ期研究，共纳入了794例未经系统治疗的HCC患者，按1:1比例接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗或仑伐替尼联合安慰剂治疗[5]。

结果显示，中位随访时间32.1个月时，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组 vs 仑伐替尼联合安慰剂组的mOS分别为21.2个月和19.0个月（HR=0.84，95% CI 0.708-0.997，P=0.023）、mPFS分别为8.2个月和8.0个月（HR=0.87，95% CI 0.734-1.024，P=0.047）、ORR分别为26.1%和17.5%；安全性方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案的安全性与既往报道的数据一致，未观察到进一步的安全性信号。结果表明仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案的OS、PFS、ORR等都显示出获益的趋势。

在LEAP-002研究的亚洲数据中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组有160例患者，仑伐替尼联合安慰剂组有164例患者[6]。结果提示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组 vs 仑伐替尼联合安慰剂组的mOS分别为26.3个月和22.4个月（HR=0.73，95% CI 0.552-0.958）（图1）、mPFS分别为8.3个月和6.5个月（HR=0.71，95% CI 0.556-0.907）、ORR分别为28.1%和18.9%；安全性方面与全球数据一致。结果证实仑伐替尼联合免疫治疗在亚洲人群显示出更好的抗肿瘤活性，与总人群相比，亚洲人群使用仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案取得获益的趋势更大。

图1. LEAP-002研究亚洲数据-OS

LEAP-002研究的OS亚组分析提示，HBV相关HCC可从仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗中获益（HR=0.75）。而中国HCC患者中＞80%为HBV相关HCC，意味着该方案可为中国人群带来更长久的生存获益。此次APASL 2024年会上公布的LEAP-002研究中国人群数据中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组有76例患者，仑伐替尼联合安慰剂组有74例患者[7]。结果提示，中位随访时间为31.9个月，仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比仑伐替尼联合安慰剂的mOS分别为32.3个月和26.0个月（HR=0.76，95% CI 0.50-1.17）、mPFS均为8.3个月（HR=0.86，95% CI 0.61-1.23）。结果证明了仑伐替尼联合免疫方案可为中国晚期HCC患者带来持久的生存优势，而单药26.0个月的mOS更是进一步夯实了仑伐替尼在晚期HCC一线治疗中的地位。

小 结

仑伐替尼打破了晚期HCC治疗的僵局，为初始不可切除HCC患者博得转化机会使其获得高质量长期生存，令广大患者燃起了生命的希望之光。我国HCC患者数量庞大，仍存在明显未被满足的临床需求，而一线仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案已被证实能显著延长患者的中位生存期，高达32.3个月的mOS是迄今为止晚期HCC一线联合治疗大型Ⅲ期临床研究中的最高纪录，为晚期HCC患者更长的生存带来了更多希望。安全性方面未出现严重的TRAEs，仑伐替尼联合免疫治疗方案可作为晚期HCC患者的优选方案，同时再一次印证了仑伐替尼作为一线治疗晚期HCC的基石，可为更多的晚期HCC患者带来更为长久的生存获益。

参考文献：

[1].国际肝胆胰协会中国分会, 中华医学会外科学分会肝脏外科学组， 中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌专家委员会. 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)[J]. 中华消化外科杂志, 2023, 22(3): 293-315.

[2].Han, B., Zheng, R., Zeng, H., et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center.

[3].国际肝胆胰协会中国分会, 中国抗癌协会肝癌专业委员会, 中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会, 等. 乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识(2023版)[J]. 中华消化外科杂志,2023,22(1): 29-41.

[4].Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.

[5].Finn RS, Kudo M, Merle P, et al.Primary results from the phase III LEAP-002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC).ESMO 2022,Abstr LBA34.

[6].Qin SK, et al. First-line Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Heptocellular Carcinoma: LEAP-002 Asian Subgroup Analysis. JSMO 2023, Abstr e70659.

[7].Qin SK, Xu R, Pan HM, et al. First-line lenvatinib ± pembrolizumab for advanced hepatocellular carcinoma: LEAP-002 China subgroup. APASL 2024, Abstr 100797.

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