2024 ELCC丨杨农教授：MET 14跳突晚期NSCLC初治、经治患者皆可获益，赛沃替尼未来必仍大有可为！

导读

间质-上皮细胞转化因子（MET）是临床发现的非小细胞肺癌（NSCLC）重要治疗靶点，MET 14号外显子跳跃突变（MET 14跳突）是其临床常见的异常类型之一。多项研究证实MET-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可极大地改善MET 14跳突晚期NSCLC患者生存获益，并获得了国内、外指南的极力推荐。

2024年3月20-23日，欧洲肺癌大会（ELCC）于捷克布拉格顺利召开，会上报道了一项评估赛沃替尼治疗MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC疗效及安全性的Ⅲb期确证性临床研究，该研究由我国上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授牵头进行，并委托杨农教授团队张永昌副主任于次此大会中汇报了研究最新数据¹，该研究究竟会为临床实践带来怎样的影响？赛沃替尼未来还有怎样的临床应用潜力？医脉通特邀杨农教授进行分析、点评。

疗效优异！
赛沃替尼为MET 14跳突NSCLC患者保驾护航

既往研究显示，MET 14跳突在NSCLC中的发生率约为2%左右，且以老年患者居多²。不仅如此，MET 14跳突NSCLC通常具有高侵袭性，患者接受抗肿瘤治疗易出现耐药性，患者预后通常更差²。相关数据显示，MET 14跳突晚期NSCLC患者一线接受化疗，中位OS仅为6.7个月，并不能满足患者的临床治疗需求³。此外，虽然有数据显示相比于PD-L1低表达患者，PD-L1高表达NSCLC患者MET 14跳突阳性率显著更高，但MET 14跳突NSCLC患者对免疫治疗普遍反应较差⁴,⁵。

靶向治疗的出现，为MET 14跳突NSCLC临床诊疗带来了剧变，帮助此类患者生存得到显著提升。在前不久刚刚结束的2024 ELCC中报道的一项Ⅲb期确证性临床研究很好地证明了这一点，该研究评估了MET-TKI赛沃替尼用于治疗MET 14跳突局部晚期或转移性NSCLC初治或经治患者的疗效及安全性¹。

图1 研究设计方案

研究结果显示，MET 14跳突晚期NSCLC患者接受赛沃替尼一线治疗，客观缓解率（ORR）为62.1%，疾病控制率（DCR）为92.0%，患者中位无进展生存期（PFS）可达13.7个月，中位总生存期（OS）尚未达到，与研究者此前于2023世界肺癌大会（WCLC）所公布的数据保持一致¹。

图2 患者经IRC评估的PFS与OS数据

不仅如此，赛沃替尼用于MET 14跳突NSCLC患者后线治疗疗效同样出众。数据显示，既往接受过系统性治疗的患者接受赛沃替尼治疗后，ORR为39.2%，DCR为92.4%，中位PFS为11.0个月。更为重要的是，初治患者与经治患者接受赛沃替尼治疗时，中位至缓解时间（TTR）均在1.5个月左右，分别为1.4个月与1.6个月，表明赛沃替尼可快速改善患者病情，并为患者带来优异且持久的临床疗效¹。

表1 患者经IRC、INV评估疗效数据

兼顾安全性与可及性
赛沃替尼为MET 14跳突晚期NSCLC长期治疗提供保障！

从此项Ⅲb期研究中可以看出，赛沃替尼对于初治或经治MET 14跳突晚期NSCLC患者均可产生出色的疗效，显著提升了患者的临床获益。但需要注意的是，随着患者生存时长的不断延长，患者亦需要接受更为长期的药物治疗，这对于药物在治疗过程中所表现出的安全性与耐受性，甚至是药物的可及性均提出了更高的要求。

此次研究数据显示，在接受赛沃替尼一线或后线治疗的所有患者中，虽然3级及以上与治疗相关的治疗期间不良反应（TRAE）发生率为60.2%，但其中最常见的TRAE主要为肝功能异常、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高以及外周水肿等，且大部分患者均可控可耐受，仅有8.4%的患者因TRAE提前终止治疗，研究中并未出现新的安全性信号，与此前研究所报道的数据一致¹。不仅如此，国内多位专家此前曾联合编撰、发布《赛沃替尼相关不良反应管理的中国多学科专家共识》，对赛沃替尼常见的不良反应提供了应对方案，为临床中患者接受赛沃替尼长期治疗提供了保障⁶。

表2 患者安全性、耐受性数据

2021年6月，基于一项陆舜教授牵头进行的Ⅱ期临床试验（NCT02897479），赛沃替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗既往系统治疗后进展或无法耐受含铂化疗的MET 14跳突晚期NSCLC并被纳入国家医保目录名单。此外，目前赛沃替尼已成功获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2023》的Ⅰ级推荐，而在《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——肺癌》中赛沃替尼已被列为MET 14跳突NSCLC患者一线治疗可考虑使用药物⁷,⁸。这使得赛沃替尼成为了针对MET 14跳突晚期NSCLC，可同时兼顾疗效、安全性与可及性治疗药物，为此类患者临床治疗带来了全方位的提升。

优化策略，攻克耐药！
MET 14跳突NSCLC临床治疗仍需继续探索

如何克服耐药是包括MET-TKI在内的抗肿瘤药物当前面临的主要问题。MET-TKI的耐药机制复杂多样，既包括了原有MET基因原发性改变，也包括在MET-TKI用药后出现的新突变；既包括其他相关基因的扩增或激活，也包括MET相关信号通路的改变等。

相关研究显示，MET基因中D1228V、H1094、G1163、L1195等位点突变以及MET ex14等位基因扩增是可能导致患者出现TKI耐药的MET异常类型。此外，TP53、KRAS、EGFR、HER3、BRAF基因扩增或突变、RAS-MAPK旁路激活、RTK-RAS-PI3K通路基因突变等亦是临床常见的导致患者TKI继发耐药的机制⁹-¹¹。

需要注意的是，目前临床对于MET 14跳突NSCLC的TKI耐药机制探索相对较少，尚不完全清楚，相关后续治疗方案亦需进一步探索，《MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识》中指出，针对MET 14跳突NSCLC TKI耐药，可考虑通过不同MET-TKI互换或采用其它联合治疗的方式进行治疗²，或许以赛沃替尼等MET抑制剂为基础的联合治疗方案将成为破局关键。

结语

赛沃替尼不仅是MET 14跳突NSCLC的优选治疗方案，其在MET扩增和MET过表达NSCLC领域也取得了重要进展。目前，多项赛沃替尼的临床注册研究（SACHI, SAFFRON, SANOVO）和探索性研究（SOUND, FLOWERS）正在相关领域进行试验和探索。相信随着临床研究的不断深入，赛沃替尼未来必将在国内临床大有可为，并惠及更多国内患者，为实现《“健康中国2030”规划纲要》中提出的战略目标，也为助力临床实现肿瘤“慢病化”发挥出更多力量。

杨农教授

• 湖南省第二人民医院副院长 肿瘤中心主任医师 博导

• 第六届国之名医·优秀风范

• 海南热带肿瘤研究所、海南省肿瘤医院、海南成美医院·长聘专家

• 2017-2023七届全国“年度好大夫”

• 国家科技重大专项首席专家

• 湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

• 肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任

• 国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员

• 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员

• 中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗、非小细胞肺癌、药物研发专委会委员

• 中国抗癌协会抗肿瘤药物专委会常委、肺癌专委会委员

• 中国医师协会肿瘤学分会委员

• 湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员

• 湖南省老年医学学会临床肿瘤学分会主任委员

参考文献（向上滑动查看）：

[1] Yongchang Zhang, et al. A phase IIIb study of savolitinib in patients with locally advanced or metastatic NSCLC harboring MET exon 14 mutation. 2024 ELCC, 1MO.

[2] 陈军,李昕,刘夏等.MET 14外显子跳跃突变NSCLC靶向治疗专家共识[J].中国肺癌杂志,2023,26(06):416-428.

[3] Gow CH, Hsieh MS, Wu SG, et al. A comprehensive analysis of clinical outcomes in lung cancer patients harboring a MET exon 14 skipping mutation compared to other driver mutations in an East Asian population[J]. Lung Cancer. 2017, 103:82-89.

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[5] N. Leighl, M. Hampe, W-H. Wu, et al. Real-world treatment (tx) patterns and outcomes based on PD-L1 status in tx-naive patients (pts) with METex14 advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). 2022 ESMO, 1112P.

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[8] 樊代明，陆舜，王俊，等. 中国肿瘤整合诊治指南（CACA）.肺癌.2022 [M]. 天津：天津技术出版社，2022.

[9] Bahcall M, Sim T, Paweletz CP, et al. Acquired METD1228V mutation and resistance toMET inhibition in lung cancer[J]. Cancer Discov, 2016,6(12):1334-1341.

[10] Recondo G, Bahcall M, Spurr LF, et al. Molecular Mechanisms of Acquired Resistance to MET Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with MET Exon 14-Mutant NSCLC[J]. Clin Cancer Res. 2020, 26(11):2615-2625.

[11] Rotow JK, Gui P, Wu W, et al. Co-occurring Alterations in the RAS-MAPK Pathway Limit Response to MET Inhibitor Treatment in MET Exon 14 Skipping Mutation-Positive Lung Cancer[J]. Clin Cancer Res. 2020, 26(2):439-449.

撰写：Leon

审校：Leon

排版：Babel

执行：Faline

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