2024 ELCC｜张红梅教授：FLAURA2研究安全性结果与患者报告结局公布，奥希替尼联合化疗一线治疗再添获益新证

前言

2024年欧洲肺癌大会 (ELCC)已于中欧时间3月20日-23日在捷克布拉格召开， ELCC会议汇聚了肺癌领域最具创新性的科学进展，并对肺癌未来的治疗方向进行探讨。本次ELCC大会公布了肺癌领域备受瞩目的FLAURA2研究的安全性结果分析和患者报告结局（PROs）。医脉通特邀西京医院张红梅教授点评FLAURA2研究的安全性及PROs结果，展望表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌（NSCLC）未来治疗格局。

安全性：奥希替尼联合化疗安全谱与预期一致，强效与安全可兼得

FLAURA2研究是全球首个探讨三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机III期临床试验。FLAURA2研究既往数据结果显示，与奥希替尼单药相比，一线奥希替尼联合化疗（铂类+培美曲塞）在EGFR突变晚期NSCLC患者中可取得显著无进展生存期（PFS）获益（25.5个月 vs. 16.7个月；HR=0.62，P<0.0001），且奥希替尼联合化疗整体安全性可控可管理，≥3级不良事件（AEs）多与化疗相关¹。本次大会报告了FLAURA2研究中特定AEs的进一步分析结果，通过AEs报告（至停药28天后）和临床调查结果评估了奥希替尼联合化疗的安全性（图1/2）²。

图1. FLAURA2研究设计

图2. 安全性评估周期

截止2023年4月3日，奥希替尼联合化疗组（n=276）和奥希替尼单药组（n=275）中接受≥1次治疗的患者纳入安全性分析集（表1）。在奥希替尼联合化疗组中，奥希替尼、铂类和培美曲塞暴露的中位持续时间分别为22.3个月、2.8个月和8.3个月（图3）²。

表1. 全分析集患者基线特征

*全分析集。安全性分析集n=551：奥希替尼+化疗 n=276；奥希替尼单药n=275。1例随机分配到奥希替尼+化疗组的患者仅接受了奥希替尼治疗，因此被纳入了安全性分析集的奥希替尼单药组。

†在奥希替尼+化疗组中，有1例患者WHO PS=2。

‡中心及地方检测： 奥希替尼+化疗组3例患者和奥希替尼单药组1例患者同时存在Ex19del和L858R突变；奥希替尼+化疗组的1例患者和奥希替尼单药组的2例患者存在未知/未检测到EGFR突变。

图3. 各治疗药物暴露时间

在安全性谱方面，与奥希替尼单药相比，奥希替尼联合化疗组≥3级AEs发生率较高（表2），对特定AEs的探索性分析结果显示，奥希替尼联合化疗组≥3级AEs主要为化疗相关的血液学毒性（图4），即中性粒细胞减少症和贫血，与既往化疗相关AEs一致。部分临床常见的特定AEs因发生率较低（两组均≤10%）未在图中呈现，其中奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组≥3级发热性中性粒细胞减少发生率分别为4%和0%，≥3级ILD/肺炎发生率分别为1%和2%。

表2. 安全性总结*

*在同一类别中发生多个事件的患者在该类别中只计算1次。

*系统器官分类

†分组术语（血液学毒性包括首选术语贫血，中性粒细胞减少，中性粒细胞计数减少，血小板计数减少，血小板减少，白细胞计数减少，白细胞减少，淋巴细胞计数减少，发热性中性粒细胞减少，淋巴细胞减少，红细胞减少，红细胞计数减少，血红蛋白减少，红细胞计数减少，粒细胞减少，单核细胞减少，骨髓抑制，全血细胞减少，网织细胞计数减少；VTEs包括肺栓塞、栓塞、深静脉血栓形成、浅静脉血栓形成、脑静脉窦血栓形成、下肢静脉血栓形成、栓塞静脉血栓形成、肺血栓形成和静脉闭塞；ILD /肺炎包括ILD、肺炎和组织性肺炎）

‡首选术语

图4. 临床常见特定AEs发生率

研究结果还显示，奥希替尼联合化疗组中AEs的发生频率和严重程度在诱导阶段（~0-<3个月）最高，维持阶段后（>3个月）随着时间逐渐降低，即≥3级AEs发生率从49%（0-<3个月）降至24%（3-<9个月），下降约一半，并在后续治疗期间维持在这一水平（图5）²。

图5. 临床常见特定AEs在不同治疗阶段的发生频率和严重程度(安全性分析集)

奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组中导致奥希替尼停药的AEs发生率分别为12%和7%（图6），两组中导致奥希替尼停药的最常见不良事件为根据方案要求停药、间质性肺病（ILD）（2% vs. 2%）和肺炎（1% vs. <1%）²。导致铂类化疗停药的最常见AEs是血小板减少和中性粒细胞计数减少(均为2%)；导致培美曲塞停药的最常见AEs是贫血和中性粒细胞减少 (均为5%)。

图6. 不同治疗阶段导致停药的AEs发生率

正如预期，奥希替尼联合化疗组的AEs发生频率和严重程度在诱导阶段最高，随着时间的推移在维持阶段明显降低。加入化疗对奥希替尼停药的影响较小，在FLAURA2研究中，奥希替尼联合化疗的安全性与奥希替尼单药以及化疗的既往报告的结果一致，且相关不良事件可通过标准治疗方法进行有效控制²。结合显著的疗效获益，本研究的安全性数据支持奥希替尼联合化疗作为EGFR突变晚期NSCLC患者有效的一线治疗选择。

患者报告结局：在奥希替尼中加入化疗并未影响患者生活质量，多方获益可并存

本次ELCC大会还公布了一线奥希替尼±化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC的PROs，这也是FLAURA2研究首次公布的PROs结果。本次分析采用生活质量核心问卷量表/肺癌模块问卷（EORTC QLQ-C30/LC13）对患者的症状、功能和健康相关生活质量（HRQoL）进行评估，采用混合效应模型分析患者从基线到进展或19个月后的评分变化，并将自基线后变化≥10分定义为具有临床意义的改变。本次分析还采用了患者报告的不良事件通用标准（PRO-CTCAE）评估耐受性（图7/表3）。在基线时，两组各量表评分相当（图8），截至第82周，EORTC问卷完成率≥80%， PRO-CTCAE就诊依从率≥75%³。

图7. PRO评估周期

表3. 患者报告结局评估量表及频率

图8. 基线时PRO平均得分

研究结果显示，奥希替尼联合化疗组与奥希替尼单药组患者的总体健康状况/生活质量（GSH/QoL）及身体功能均有一定程度的改善，但暂无临床意义：在所有接受测量的患者中，联合组和单药组自基线开始GSH/QoL变化的最小二乘均值（LSM，LSM>0即 GHS/QoL评分较基线评分升高，代表GHS/QoL改善）分别为3.32（95%CI：1.67-4.98）和7.38（95%CI：5.70-9.07）（图9）³。

图9. 所有随访的PRO量表各项结果较基线的变化

对于接受奥希替尼联合治疗并完成问卷调查的患者，大多数预先指定的关键功能/症状与基线相比有改善或无变化，诱导阶段和维持阶段的情况相似（图10）。在奥希替尼中加入化疗并未对患者的生活质量产生显著影响，且两组中患者生活质量均有改善趋势。

图10. 随时间推移，预先指定的关键功能和症状较基线改善、无变化和恶化患者比例

在症状改善方面，对于疲劳及食欲减退症状，奥希替尼联合化疗组在诱导阶段并未出现具有临床意义的恶化情况（10周LSM：2.98[95%CI：0.65-5.32]/9.30[95%CI：6.13-12.46]），且在维持阶段有所改善（34周LSM：-0.91[95%CI：-3.35-1.52]/3.57[95%CI：0.45-6.70]）（图11）。对于呼吸困难、胸痛症状，两组均有改善趋势，但暂无临床意义。对于咳嗽症状，两组均可得到有临床意义的显著改善（奥希替尼+化疗组LSM：-13.23[95%CI：-14.85—11.62]；奥希替尼单药组 LSM：-11.19[95%CI：-12.83-9.55]）（图9），且均在第5周即取得显著改善（图11）³。在奥希替尼中加入化疗并未对患者的临床症状造成显著影响，且仍可显著改善咳嗽症状，并对部分其他症状有改善趋势。

图11. GHS/QoL、咳嗽和呼吸困难随时间的变化：重复测量的混合模型（MMRM）

至恶化时间方面，相较于奥希替尼单药组，奥希替尼联合化疗组可延长咳嗽症状的至恶化时间（TTD）。对于其他预先指定的关键功能/症状，奥希替尼联合化疗组自诱导阶段结束进入维持阶段后，恶化率逐渐趋于稳定（图12）。

图12. GHS/QoL、咳嗽和呼吸困难随时间的变化：至恶化时间（TTD）

PRO-CTCAE评估的结果显示，除恶心/呕吐在奥希替尼联合化疗组中更常见外，两组整体耐受性相似且不良事件均为轻/中度，重/极重度的恶心、呕吐症状在诱导阶段结束过渡到维持阶段后发生率有所减少(图13)，在奥希替尼中加入化疗并未影响患者耐受性³。

图13. PRO-CTCAE评估各症状不同严重程度患者比例

奥希替尼联合化疗组在诱导化疗后HRQoL和部分症状有改善趋势。因在奥希替尼中加入化疗导致的HRQoL降低并无临床意义，且大多较为短暂，在诱导阶段后有回到基线状态的趋势。总的来说，奥希替尼联合化疗方案对患者的生活质量有改善趋势，并对部分症状有所缓解³。

专家点评

勇夺头筹，全面增效：奥希替尼联合化疗获益经FLAURA2研究确证，已成一线治疗新选择

随着EGFR-TKI的不断优化，晚期EGFR突变NSCLC患者的预后已得到长足改善，三代EGFR-TKI成为当下一线治疗优选，而联合化疗方案在其基础上进一步实现疗效突破。FLAURA2研究结果显示，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC较奥希替尼单药组显著延长中位PFS约9个月，尤其是L858R突变与脑转移亚组，更是延长PFS约11个月¹，同时还可显著延缓脑转移患者颅内病灶的进展⁴。

基于FLAURA2 研究的优异疗效与安全性，奥希替尼联合化疗方案已于2024年2 月16日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗⁵，并获《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2024.V2)》推荐⁶，为追求更优疗效的EGFR突变NSCLC患者带来了全新选择。期待随着研究的持续进行，奥希替尼联合化疗方案的PFS获益能转化为OS获益。

安全护航，全面获益：奥希替尼联合化疗安全性可耐受，赋能一线治疗综合获益

奥希替尼联合化疗带来优渥疗效的同时，是否会带来更多不良事件是临床关注的重点问题。本次ELCC大会上公布的FLAURA2研究安全性与耐受性结果显示，奥希替尼联合化疗的AEs大多为轻/中度，且奥希替尼联合化疗组发生的≥3级AEs主要为化疗相关的血液学毒性，多发生于诱导阶段，随着后期治疗进入维持阶段，不良事件发生率大幅降低约50%，大部分可通过标准治疗方法进行有效控制，大大增加了患者的治疗信心²。

本次ELCC大会还公布了FLAURA2研究的PROs结果，提示奥希替尼联合化疗在EGFR突变NSCLC患者中具有改善生活质量的趋势，化疗的加入并未因AE对患者的的生活质量产生影响，且随着治疗进入维持阶段，患者的多个肿瘤相关症状也得到了改善[3]，奥希替尼联合化疗的安全性及患者生活质量结果进一步支持其成为EGFR突变NSCLC一线治疗的新选择。

专家简介

张红梅 教授

• 西京医院肿瘤科主任

• 肿瘤学博士 博士研究生导师

• 主要从事恶性肿瘤的内科治疗

• 中国抗癌协会多原发和原发不明专委会副主任委员

• CSCO免疫治疗专业委员会常委

• CSCO肺癌专业委员会委员

• 陕西省医学会肿瘤内科分会副主任委员

参考文献（向上滑动查看）：

1. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib With/Without Platinum-Based Chemotherapy as First-line Treatment in Patients with EGFRm Advanced NSCLC (FLAURA2). 2023 WCLC. Abstract PL03.13.

2. Lee CK, et al. Safety and tolerability of first-line (1L) osimertinib (osi) _ platinum-pemetrexed in EGFRm advanced NSCLC: Data from FLAURA2. 2024 ELCC. Abstract 10P.

3. Lee CK, et al. First-line (1L) osimertinib (osi) _ platinum-pemetrexed in EGFRm advanced NSCLC: FLAURA2 patient-reported outcomes (PROs). 2024 ELCC. Abstract 9P.

4. Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. FLAURA2: Safety and CNS outcomes of first-line (1L) osimertinib (osi) ± chemotherapy (CTx) in EGFRm advanced NSCLC. 2023 ESMO Asia. Abstract 512MO.

5. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-osimertinib-chemotherapy-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1.2024

撰写：Aurora

审校：Ari

排版：Babel

执行：Faline

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