2024 SGO | 子宫内膜癌一线免疫治疗的双子星，两大重磅研究结果再度更新

前言

第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于2024年3月16日-18日在美国圣迭戈举办。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO大会汇聚妇科肿瘤学领域的专家学者，探讨妇科肿瘤领域最新研究进展及最佳临床实践。子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，近年来免疫治疗在子宫内膜癌领域显示出不错的疗效。2023年SGO年会上，两项重磅临床试验NRG-GY018研究和RUBY研究结果的公布推动子宫内膜癌一线治疗进入免疫治疗时代，而在本次SGO会议上，这两项研究再次登场，引发全场关注。

子宫内膜癌一线治疗进入免疫治疗时代

子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，其发病率在欧美等国家位居女性生殖道恶性肿瘤之首，在中国仅次于子宫颈癌。多年来，晚期或复发性子宫内膜癌的治疗进展十分有限，紫杉醇联合卡铂是其晚期一线标准治疗方案。

免疫治疗时代的到来为晚期或复发性子宫内膜癌患者的疗效提高及预后改善带来了新的希望，其在子宫内膜癌治疗中的作用日益增强。然而免疫单药的临床获益有限，一系列研究在逐步探索其与放疗、化疗、靶向治疗和双免治疗联合应用的疗效。

在2023年SGO年会上，NRG-GY018研究和RUBY研究证明，一线化疗联合免疫检查点抑制剂可以明显改善患者预后，提高生存率，特别是错配修复缺陷（dMMR）患者，获益更佳。基于这两项研究结果，NCCN指南推荐帕博利珠单抗/多塔利单抗联合紫杉醇和卡铂化疗为晚期/复发子宫内膜癌的一线标准治疗方案。

在2024年SGO年会上，NRG-GY018研究和RUBY研究再次登场，引发全场关注。

NRG-GY018、RUBY研究数据更新，再证免疫治疗持久生存获益

NRG GY018试验更新总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）（按PD-L1状态划分）：帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇对比安慰剂联合卡铂/紫杉醇治疗子宫内膜癌患者

研究背景：NRG GY018研究结果显示，帕博利珠单抗联合卡铂/紫杉醇 (CP) 治疗晚期或复发性dMMR和错配修复良好 (pMMR) 子宫内膜癌患者的疾病进展或死亡风险分别降低70%和46%。PD-L1表达水平对pMMR和dMMR子宫内膜癌患者临床结局的影响尚不明确。

研究方法：819例患者按1:1的比例随机分配接受6周期帕博利珠单抗（Q3W）+CP或安慰剂 (PBO)+CP ，随后接受帕博利珠单抗或PBO（Q6W）维持治疗长达2年。PD-L1状态由中心实验室利用22C3 PharmDx免疫组织化学 (IHC) 检测进行评估。计算每个样本的组合阳性评分 (CPS)，即PD-L1染色细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）的数量除以活肿瘤细胞总数，再乘以100。在接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗的dMMR和pMMR患者中探索了PD-L1表达水平（CPS <1与CPS >=1）的影响。在中期分析1 (IA1) 时，还对dMMR和pMMR子宫内膜癌患者群体进行了OS分析。

研究结果：dMMR和pMMR子宫内膜癌患者群体的OS分析在IA1时尚不成熟（pMMR information fraction

27.2%，最终分析时需要364个事件中的99个；dMMR information fraction18.0%，最终分析时需要150个事件中的27个）。在dMMR和pMMR子宫内膜癌队列中，与PBO联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗显示出OS改善趋势：pMMR HR为0.79（95% CI：0.53-1.17；单侧P=0.1157），代表死亡风险降低21%；dMMR HR为0.55（95% CI：0.25-1.19；单侧P=0.0617），代表死亡风险降低45%。pMMR队列中帕博利珠单抗组和PBO组的中位OS相似（帕博利珠单抗组为27.96个月；95% CI：21.42-NR，PBO组为27.37个月；95% CI：19.52-NR）。两个dMMR子宫内膜癌队列均未达到中位OS。

重要的是，当通过PD-L1表达状态（CPS <1与CPS >=1）对比PFS和OS时，无论PD-L1表达水平如何，使用帕博利珠单抗均可显著改善PFS。在PD-L1阳性pMMR子宫内膜癌队列中，帕博利珠单抗组的中位PFS为13.1个月，而PBO组的中位PFS为8.5个月（HR：0.59；95% CI：0.43-0.80）。在PD-L1阴性pMMR子宫内膜癌队列中，帕博利珠单抗组的中位PFS为15.1个月，而PBO组的中位PFS为11个月（HR：0.44；95% CI：0.26-0.75）。无论PD-L1状态如何，PFS HR在dMMR人群中倾向于使用帕博利珠单抗[PD-L1阴性HR：0.3（95% CI：0.11-0.83）；PD-L1阳性HR：0.27（95% CI：0.16-0.47）]。

研究结论：未成熟的OS分析 (IA1) 表明，但在dMMR和pMMR子宫内膜癌队列中，帕博利珠单抗联合化疗具有获益趋势（尽管对照组进展后可以交叉接受免疫治疗）。无论PD-L1表达水平如何，加入帕博利珠单抗均可显著改善PFS。

RUBY研究OS结果更新：dostarlimab联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌

研究背景：在RUBY研究第1部分试验 (NCT03981796) 的首次中期分析中，双重主要终点之一的PFS在原发性晚期或复发性子宫内膜癌总体人群及错配修复缺陷/高度微卫星不稳定 (dMMR/MSI-H) 人群中均有显著获益。在同一分析中，OS成熟度为33%，OS有利于dostarlimab+化疗，并且未跨越显著性的停止边界。在多个国家，基于该研究结果，dostarlimab+CP方案被批准用于治疗dMMR/MSI-H原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者。在此，研究者报告了第二次中期分析的OS。

研究方法：原发性晚期或复发性子宫内膜癌患者按1:1随机分配接受dostarlimab+CP或安慰剂 (PBO)+CP Q3W（6个周期），随后接受dostarlimab或PBO单药治疗（Q6W）≤3年或直至疾病进展。双重主要终点是dMMR/MSI-H和总体人群的PFS以及总体人群的OS。在第二次中期分析中，对dMMR/MSI-H和错配修复正常/微卫星稳定 (MMRp/MSS) 群体中的OS进行了预先指定的分析。安全性是次要终点。

研究结果：共494例患者参与随机分组（dostarlimab+CP 245例；PBO+CP 249例）。研究在第二次中期分析中达到了OS的双重主要终点。在总体人群中，OS成熟度为51.2%时，死亡风险显著降低了31%（HR：0.69；95% CI：0.539-0.890；P=0.002）。这跨越了预先指定的OS停止边界 (P=0.01101)；dostarlimab组中17.1%的患者和PBO组中38.2%的患者接受了后续免疫治疗。与PBO组相比，dostarlimab组的OS提高了16.4个月，具有临床意义（中位OS为44.6个月 vs 28.2个月）。

在dMMR/MSI-H人群中，OS成熟度为39.8%时，HR为0.32（95% CI：0.166-0.629）。dostarlimab组未达到中位OS，PBO组为31.4个月。在MMRp/MSS人群中，OS成熟度为54.8%时，HR为0.79（95% CI：0.602-1.044；中位OS 34.0个月 vs 27.0个月），PBO组中有37.0%的患者接受后续免疫治疗，而dostarlimab组中接受后续免疫治疗的患者为17.7%。第二次中期分析中两组的安全性与第一次中期分析相似。

研究结论：与单独使用CP相比，dostarlimab+CP在总体人群中显示出具有统计学意义和临床意义的OS获益，在dMMR/MSI-H人群中更显著。在MMRp/MSS人群中，中位OS提高了7个月，死亡风险降低了21%。尽管PBO组中大约40%的患者接受了后续免疫治疗，但仍观察到了这些获益。RUBY研究是首个证明免疫联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌具有OS获益的研究，这一结果支持dostarlimab+CP方案作为这类患者的一线标准治疗。

参考文献：

1. Overall survival and progression-free survival by PD-L1 status in endometrial cancer patients treated with pembrolizumab plus carboplatin/paclitaxel as compared to carboplatin/paclitaxel plus placebo in the NRG GY018 trial.2024 SGO.

2. Overall survival in patients with primary advanced or recurrent endometrial cancer treated with dostarlimab plus chemotherapy in the ENGOT-EN6- NSGO/GOG-3031/RUBY.2024 SGO.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Babel

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