ELCC 2024 | BECOME研究亮相ELCC，报告人张力教授详解数据亮点

前言

3月20日，2024年欧洲肺癌大会（ELCC）在捷克共和国首都布拉格盛大召开，为全球肿瘤学界带来了胸部肿瘤诊疗领域的最新技术突破以及相关基础研究、转化研究和临床研究的最新进展。

ELCC 2024启幕当日，中山大学肿瘤防治中心的张力教授在口头报告环节汇报了BECOME研究的最新数据。BECOME研究聚焦于当前临床亟待突破的EGFR 20外显子突变（EGFR ex20ins）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）领域，对于未来肺癌的诊疗格局具有重要意义。为此，医脉通特别邀请到BECOME研究的领军研究者、本次大会报告人，中山大学肿瘤防治中心张力教授接受采访，对BECOME研究本次发表数据以及EGFR ex20ins 阳性NSCLC的诊疗现状进行详细解读。

最常见的EGFR“罕见”突变，生存现状亟待改善

EGFR 20号外显子插入突变（EGFR ex20ins），是EGFR罕见突变中最常见的一种突变类型，约占EGFR罕见突变的30%，是EGFR突变中第三常见的突变类型。有研究报道西方人群中EGFR ex20ins占所有EGFR突变的4.8%~12%，已知的EGFR ex20ins突变有100多种类型1-3。中国人群EGFR ex20ins突变占EGFR突变比例为3%~4%，中国NSCLC患者中EGFR 20ins突变的遗传特征与白种人患者中报道的遗传特征相当，发病率均占总NSCLC约2~3%，包括大多数独特的突变和最普遍的共突变2-5。

与EGFR敏感突变相比，EGFR ex20ins突变 NSCLC患者预后更差，接受EGFR-TKI治疗后缓解率不足10%6,7；而且既往的化疗、免疫治疗等效果有限，5年OS率仅为8%8。EGFR ex20ins因结构独特，1-3代 EGFR-TKIs通常疗效有限。EGFR 20外显子插入突变后，C螺旋被“上推”从而活化；如果插入突变发生在环状结构，就会在ATP结合区形成一个“楔形结构”，形成空间位阻效应，使EGFR TKI较难与ATP结合口袋发生结合，所以传统EGFR-TKIs治疗EGFR 20ins NSCLC患者的疗效较差，仅对极少数亚型（约占EGFR ex20ins突变的5.1%）有效，而对其他大部分的亚型原发性耐药3。针对EGFR ex20ins的许多药物研发也陆续折戟沉沙，亟待新的突破。

始于创新，BECOME研究续写希望

在此背景下，全球肿瘤研究团队展开了各类疗法的探索。2023年6月，国际顶级期刊Nature Communications（IF：16.6）发表了一项Ib期研究，评估了新型重组人源化EGFR单克隆抗体——JMT101联合奥希替尼用于EGFR ex20ins阳性NSCLC患者的安全性与有效性。结果显示，JMT101联合奥希替尼具有较好的抗肿瘤活性，经IRC评估确认的客观缓解率（ORR）为36.4%，中位PFS达到8.2个月9。探索性研究显示，JMT101联合奥希替尼的潜在耐药机制以非EGFR依赖性为主9。

基于Ib期研究的良好结果基础，关键II期临床研究——BECOME研究随即开展。BECOME研究是一项单臂、开放标签、多中心的II期临床研究10，纳入了126名年龄≥18岁、既往含铂化疗治疗失败的局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC患者。主要研究终点为独立审查委员会（IRC）评估确认的客观缓解率（ORR）。次要研究终点包括研究者评估的确认的ORR、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS），总生存期（OS）以及安全性。最终112名患者最终纳入意向治疗（ITT）人群，每日接受JMT101（6mg/kg，每2周1次（Q2W）；药物正式定名为Becotarug）和奥希替尼（160mg，每日1次（QD））联合治疗，直至疾病进展/无法耐受/主动退出。

图1 BECOME研究设计10

表1 BECOME研究入组患者基线特征10

本次公布的结果显示，经过中位时间为6.3个月的JMT101联合奥希替尼治疗，IRC评估的经确认的客观缓解率（ORR）为50.0%（95%CI: 40.4-59.6％），疾病控制率（DCR）为79.5%；中位无进展生存时间（PFS）达到6.9个月，6个月PFS率为57.7%，12个月PFS率为31.0%，截止目前OS数据尚未成熟。在EGFR 20号外显子螺旋区、Loop环近端区、Loop环远端区插入的患者均观察到了良好的抗肿瘤活性10。

图2 基于IRC评估的受试者靶病灶相对基线最佳变化率瀑布图10

图３ IRC评估的中位PFS10

图４ IRC评估的基于EGFR 20ins突变不同亚型受试者靶病灶相对基线最佳变化率瀑布图10

此外， ITT人群（n=126）中基线合并脑转移的患者亚组，IRC确认的ORR为42.9%，体现出了Becotarug联合奥希替尼对脑转移患者的确切疗效10，这与以往研究中奥希替尼体现出的通过强大血脑屏障通过能力使得脑转移患者获益相一致11。

作为一项II期关键注册临床研究，安全性亦是研究的次要终点之一。BECOME研究的安全性数据显示10，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）包括皮疹（80.2%）、腹泻（67.5%）、口腔黏膜炎（65.1%）、食欲减退（65.1%）、体重降低（58.7%）、指甲毒性（53.2%）、皮肤干燥（50.8%）；其中最常见的≥3级TRAE是皮疹（31.7%）、皮肤干燥（11.9%）、口腔黏膜炎（11.1%），提示JMT101联合奥希替尼的安全性可接受，临床上可有效预防和治疗。

表2 BECOME研究安全性总结10

表3 BECOME研究中常见TRAE分类汇总10

“双箭”共靶，BECOME研究丰富EGFR ex20ins NSCLC治疗“弹药库”

对于BECOME研究获得的成功，张力教授指出，JMT101联合奥希替尼通过大分子抗体和小分子TKI联用共同阻断EGFR信号通路，这一种全新的作用机制奠定了BECOME研究阳性结果的基础。在当前治疗手段相对有限的EGFR ex20ins NSCLC治疗领域，BECOME研究成功达到主要终点，有望使JMT101联合奥希替尼方案在国内获批成为治疗EGFR ex20ins NSCLC的新选择，惠及更多晚期EGFR ex20ins NSCLC患者。

张力 教授

• 中山大学肿瘤防治中心大内科主任、博导、二级教授、肺癌首席专家
  

• 中国抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

• CSCO-免疫治疗专家委员会候任主任委员

• 广东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

• 广东省医学领军人才、“特支计划”杰出人才（南粤百杰）

• 国家重点研发计划“精准医学研究”肺癌的诊疗规范及应用方案的精准化研究项目首席科学家

参考文献（向上滑动查看）：

1. Arcila ME, Nafa K, Chaft JE, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol Cancer Ther. 2013;12(2):220-229.

2. Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al. Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. J Thorac Oncol. 2018;13(10):1560-1568.

3. EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版）

4. Oxnard GR, Lo PC, Nishino M, et al. Natural history and molecular characteristics of lung cancers harboring EGFR exon 20 insertions. J Thorac Oncol. 2013;8(2):179-184.

5. Fang W, Huang Y, Hong S, et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):595. Published 2019 Jun 17.

6. Tu HY, Ke EE, Yang JJ, et al. A comprehensive review of uncommon EGFR mutations in patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2017;114:96-102.

7. Xu J, Jin B, Chu T, et al. EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring uncommon EGFR mutations: A real-world study in China. Lung Cancer. 2016;96:87-92.

8. Yang GJ, Li J, Xu HY, et al. Osimertinib for Chinese advanced non-small cell lung cancer patients harboring diverse EGFR exon 20 insertion mutations. Lung Cancer. 2021;152:39-48.

9. Zhao S, Zhuang W, Han B, et al. Phase 1b trial of anti-EGFR antibody JMT101 and Osimertinib in EGFR exon 20 insertion-positive non-small-cell lung cancer[J]. Nature communications, 2023, 14(1): 3468.

10. Zhang L. 137MO - Phase II study of Becotarug (JMT101) Combined With Osimertinib in Patients (pts) With Locally Advanced or Metastatic NSCLC Harboring EGFR Exon 20 Insertion (ex20ins) Mutations (BECOME study) [R]. Prague, Republic of Czech:ELCC, 2024.

11. Jänne P A, Planchard D, Kobayashi K, et al. CNS Efficacy of Osimertinib With or Without Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor–Mutated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(7): 808-820.

撰写：Adipocytes

审校：Felicia

排版：Babel

执行：Babel

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