Science子刊 | 香港大学揭示BDNF促进骨骼肌脂质代谢的重编程

运动后的恢复对于解决代谢紊乱并促进长期细胞重塑至关重要。

2024年3月19日，香港大学ChiBun Chan通讯在Science Signaling在线发表题为“Exercise-induced BDNF promotes PPARδ-dependent reprogramming of lipid metabolism in skeletal muscle during exercise recovery”的研究论文，该研究报告了肌肉产生的脑源性神经营养因子（BDNF）在骨骼肌中引发了运动后恢复和代谢重编程。BDNF增加了编码PPARδ（过氧化物酶体增殖物激活受体δ）的基因在运动后的表达，这是一个调控脂质代谢的转录因子的主要调节因子。运动后，肌肉特异性Bdnf基因敲除（MBKO）小鼠表现出PPARδ调节的代谢基因表达障碍，肌肉内脂质含量减少，β氧化减少，线粒体动力学失调。

此外，MBKO小鼠需要更长的时间来从一次运动中恢复，并且没有显示出运动诱导的耐力增加。将未经训练的小鼠喂食具有生物利用率的BDNF模拟物7,8-二羟基黄酮导致效果类似于运动诱导的适应性，包括改善的运动能力。总的来说，该研究发现揭示了BDNF是运动诱导的骨骼肌代谢恢复和重塑的重要肌肉因素。

运动恢复是指从一次运动结束到随后返回静息状态的时间段，分为即时恢复（<运动后1小时）、早期恢复（运动后1至4小时）和迟期恢复（运动后>4小时）。这是一种重要的生理过程，用于补充运动消耗的细胞物质，增加蛋白质合成以进行修复和适应，并清除活性氧（ROS）。因此，不充分的恢复可能会阻碍组织代谢和性能。

尽管糖原含量是维持肌肉功能的能量来源，但肌内三酰甘油（IMTG）同样对运动中的肌肉收缩至关重要。IMTG可能在运动中提供高达一半的腺苷三磷酸（ATP）生产所需的能量供应。因此，在不改变胰岛素敏感性的情况下，高IMTG可能有利于肌肉性能，这在精英耐力运动员中很常见。除了作为能源来源外，肌肉TG还作为膜磷脂的构建块，这对于运动后损伤的细胞器再生特别重要。此外，运动后脂肪酸（FA）摄取和脂肪合成增加是为了节省葡萄糖用于糖原再合成的重要过程。然而，与运动期间肌肉代谢的许多报告相比，关于控制运动后脂质代谢的分子机制的研究还很有限。

在剧烈运动后，骨骼肌中涉及葡萄糖利用、糖原合成、脂肪氧化（FAO）和燃料选择控制的基因表达增加，表明转录调控因子在运动后恢复中起着关键作用。由于恢复期间FA摄取增加，因此FA响应性过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族的核激素因子被认为是该过程中的关键因素。

PPARs控制脂质运输、β氧化、葡萄糖节省和解耦反应中的关键基因的转录。PPARδ是骨骼肌中最丰富的PPAR同系物，并且耐力运动诱导的肌肉中的Ppard表达负责将燃料利用从葡萄糖转向脂质。在表达一种由于与VP16激活结合域融合而活性增加的PPARδ形式的小鼠中，跑步能力增加。因此，PPARδ被认为是运动诱导的代谢变化的重要代谢传感器和调节因子。然而，PPARδ的丰度如何在运动后肌肉中增加仍然未知。

模式机理图（图片源自Science Signaling）

除了促进身体运动外，骨骼肌被认为是一个能够产生数百种分泌蛋白质（如肌肽）的内分泌器官，它们在运动期间对组织本身或远端协调系统代谢起作用。脑源性神经营养因子（BDNF）是一种运动诱导的肌肽。BDNF诱导其受体肌肉泛素蛋白激酶B（TrkB）的二聚化和自磷酸化，导致三个不同的信号级联的启动：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（也称为Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酶Cγ（PLCγ）/腺苷酸3′,5′-单磷酸（cAMP）反应元件结合蛋白（CREB）途径在神经元中，这是神经元功能的基础，如增强存活基因表达、树突发生和长期增强启动。

尽管BDNF在中枢神经系统（CNS）中的功能被充分记录，但肌源性BDNF的生理作用尚未完全理解。在培养的L6细胞中进行的实验导致提出肌源性BDNF通过激活运动期间的腺苷单磷酸（AMP）活化蛋白激酶（AMPK）来促进β氧化。作者还表明，肌肉中的BDNF信号传导对于在节食和高脂饮食中的FA稳态至关重要。此外，来自肌肉的BDNF是一种胰岛素分泌素，可以稳定血糖浓度，这可能解释了BDNF对肌肉葡萄糖摄取的促进作用。综合这些发现表明，肌源性BDNF可能在重塑骨骼肌的代谢表型方面发挥自分泌作用，但其在运动中的功能作用尚未得到验证。作者在这里报告肌源性BDNF在运动后的代谢恢复和长期运动适应中是不可或缺的。

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.adh2783