周彩存教授、樊嘉院士联手发表：卡瑞利珠单抗联合法米替尼为NSCLC患者带来临床获益！

上海市肺科医院肿瘤科周彩存教授团队联合复旦大学樊嘉院士团队在Journal for Immuno Therapy of Cancer在线发表题为“First-line treatment with camrelizumab plus famitinib in advanced or metastatic NSCLC patients with PD-L1 TPS ≥1%: results from a multicenter, open-label, phase 2 trial”的研究论文。结果表明：卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)联合法米替尼(Famitinib)在晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出良好的抗肿瘤活性，并且具有可接受的安全性。

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研究背景

程序性死亡受体1（PD-1） 和程序性死亡-配体1（PD-L1）阻断的引入彻底改变了患有 EGFR/ALK 野生型肿瘤的晚期 NSCLC 患者的一线治疗格局。目前，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准帕博利珠单抗作为PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) ≥1% 的晚期 NSCLC 的一线单药疗法。此外，帕博利珠单抗、阿替利珠单抗和西米普利单抗已先后获得FDA和欧洲药品管理局的批准，作为PD-L1表达TPS为≥50%的晚期NSCLC患者的一线单药治疗。同样，在铂类化疗中加用帕博利珠单抗、阿替利珠单抗或纳武利尤单抗加伊匹木单抗也被批准用于转移性 NSCLC 的一线治疗，无论 PD-L1 表达如何。然而，需要注意的是，尽管在一线化疗中加入免疫检查点抑制剂（ICIs）提高了反应率并扩大了目标患者群体，但也导致了治疗相关不良事件的发生率增加，这可能会对治疗耐受性和生活质量产生负面影响。

阻断血管内皮生长因子 (VEGF) 信号通路已被证明可以通过调节肿瘤微环境、增加 CD8+T 细胞向肿瘤的浸润以及减少肿瘤相关巨噬细胞的募集来改善缺氧。因此，将抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合使用可能会增强治疗效果。截至目前，美国FDA已批准多种此类组合用于治疗晚期实体癌。

卡瑞利珠单抗是一种靶向PD-1的高亲和力人源化IgG4-κ单克隆抗体，在一系列晚期实体瘤中显示出有前景的抗肿瘤活性。在中国，卡瑞利珠单抗联合化疗最近被批准作为鳞状 NSCLC 或无EGFR和ALK改变的非鳞状 NSCLC 患者的一线治疗选择。法米替尼是舒尼替尼的结构类似物，是一种新型且有前途的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可对抗VEGF受体2/3、干细胞因子受体、血小板衍生生长因子受体β、原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体和FMS样酪氨酸激酶-1/3受体。由于这些靶点参与肿瘤血管生成、增殖和免疫抑制等过程，法米替尼具有增强卡瑞利珠单抗介导的抗肿瘤反应的潜力。卡瑞利珠单抗（200 mg，每 3 周一次）和法米替尼（20 mg，每日一次）的联合治疗已证明在晚期泌尿生殖系统或妇科癌患者中具有抗肿瘤活性和耐受性。

试验设计

本研究是一项开放标签、多中心、2 期篮子试验，旨在评估卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗晚期实体瘤的疗效和安全性。这里提供的数据来自PD-L1 TPS≥1%未经治疗的NSCLC患者队列。主要入组条件为：年龄在18-75岁，EGFR/ALK野生型晚期或转移性NSCLC，PD-L1 TPS≥1%，且既往未接受过晚期活转移性疾病的全身治疗，至少一个可测量病灶，预期寿命≥12周，ECOG PS 0-1。

所有入组患者在每21天为周期的第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200 mg，每3周1次，口服法米替尼初始剂量20 mg，每日1次。不允许调整卡瑞利珠单抗的剂量或中断超过12周，且卡瑞利珠单抗累积暴露不应超过2年（最多35个剂量）；法米替尼允许中断剂量、减少剂量（至15mg，每日一次）和修改给药频率（15mg，连续14天，休息7天），不允许增加剂量。

本研究的主要终点是根据RECIST V.1.1确认的客观缓解率（ORR）。次要终点包括：疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DoR），缓解时间（TTR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），6、9和12个月的OS率以及安全性。

试验结果

本研究于2020年6月17日至2021年8月26日期间，从中国16个地区招募了41名未经治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，其肿瘤表达PD-L1 TPS≥1%。所有患者均接受卡瑞利珠单抗加法米替尼的联合治疗。

截至2022年6月22日最后一次随访，19 名患者 (46.3%) 仍在接受研究治疗，中位随访时间为 12.5 个月（范围 1.0-24.2）。41例患者中22例（53.7%）达到了部分缓解（PR），16例（39.0%）达到疾病稳定（SD）。确定的ORR为53.7%（95% CI 37.4%-69.3%），DCR为92.7%（95% CI 80.1%-98.5%）。尚未达到中位DOR（NR，95% CI 9.1-NR），中位数TTR为2.1个月（范围1.4-8.3）。9个月的DOR率为87.5%（95% CI 58.6%-96.7%），12个月的DoR率为77.8%（95% CI 44.2%-92.6%）。

卡瑞利珠单抗加法米替尼在所有患者中的抗肿瘤活性

截至数据截止时，16 名患者 (39.0%) 出现疾病进展或死亡。根据Kaplan-Meier估计，中位PFS为16.6个月(95% CI 8.3-NR)。6、9和12个月的PFS率分别为76.7% (95% CI 60.0%-87.2%)、63.8% (95% CI 45.5%-77.3%)和58.9% (95% CI 39.6%-73.9%)。共有11例(26.8%)患者死亡。该联合方案的中位OS尚未成熟。预估6个月、9个月和12个月的OS率分别为90.2% (95% CI 76.1%-96.2%)、85.4% (95% CI 70.3%-93.1%)和76.8% (95% CI 60.0%-87.3%)。

Kaplan-Meier 对队列 2 中所有患者的 PFS 和 OS 的预估

安全性方面，40例（97.6%）患者经历了至少一次治疗相关不良反应。任何级别中最常见的治疗相关不良反应是中性粒细胞减少（n=25，61.0%）、贫血（n=25，61.0%）、蛋白尿（n=21，51.2%）和丙氨酸转氨酶升高（ALT，n=19，46.3%）。

27例患者（65.9%）经历了3级或以上的治疗相关不良反应；最常见3级以上TRAE发生率高于5%的有高血压（n=9，22.0%）、ALT增加（n=5，12.2%）、中性粒细胞减少（n=4，9.8%）、蛋白尿（n=3，7.3%）、血小板计数减少（n=3，7.3%）和低钾血症（n=3，7.3%）。

试验结论

总之，卡瑞利珠单抗联合法米替尼作为一线治疗，在 PD-L1 TPS ≥ 1% 的晚期或转移性 NSCLC 患者中表现出令人鼓舞和持久的临床活性，且毒性特征可耐受。这种组合可能提供一种有吸引力的免化疗方案选择，并应在正在进行的多中心、随机 3 期临床试验 ( NCT05042375 ) 中得到进一步验证。

参考资料：Ren S, Wang X, Han BH, Pan Y, Zhao J, Cheng Y, Hu S, Liu T, Li Y, Cheng Y, Feng J, Yi S, Gu S, Gao S, Luo Y, Liu Y, Liu C, Duan H, Wang S, Yang X, Fan J, Zhou C. First-line treatment with camrelizumab plus famitinib in advanced or metastatic NSCLC patients with PD-L1 TPS ≥1%: results from a multicenter, open-label, phase 2 trial. J Immunother Cancer. 2024 Feb 21;12(2):e007227. doi: 10.1136/jitc-2023-007227. PMID: 38388167; PMCID: PMC10882294.

编辑：momo

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