【洞见】掘金中国失眠创新药蓝海，谁能拔得头筹？

3月21日是世界睡眠日，人的生命约有1/3是在睡眠中度过的，睡眠与健康密切相关。睡眠障碍已经成为影响全球人类健康的一个突出问题，失眠症是最常见的睡眠障碍，流行病学研究显示，中国有45.4%的被调查者在过去1个月中曾经历过不同程度的失眠。长期失眠影响个体的正常生活和工作，增加罹患各种健康问题的风险。严重的睡眠缺失将降低患者的工作效率和警觉水平，甚至有可能引发恶性意外事故，造成巨大损失。

目前催眠镇静剂市场规模超48亿，临床仍有较大的未满足需求

失眠的治疗方法主要包括心理治疗和药物治疗。心理治疗是首选的治疗方法，但因难以获得和成本高昂等原因应用不广。药物治疗主要包括苯二氮卓类受体激动剂（benzodiazepine receptor agonists，BZRAs）、褪黑素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂和具有催眠效应的抗抑郁药物。

据药融云数据显示，2022年失眠化药在全国院内市场销售额超48亿元。目前国内失眠化药多为老品种(地达西尼上市前我国失眠行业近16年没有新药获批)，多家仿制药上市，价格偏低，导致国内市场规模始终保持较低水平。

2018-2023年全国院内镇静催眠药物市场规模（数据截至2023Q3）

截图来源：药融云全国院内销售数据库

BZRAs：分为苯二氮卓类药物和非苯二氮卓类药物。BZDs于20世纪60年代开始使用，可非选择性激动γ-氨基丁酸受体A上不同的α1亚基，具有镇静、催眠、抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥的药理作用。20世纪80年代以来，以唑吡坦（zolpidem）和右佐匹克隆（eszopiclone）为代表的non-BZDs先后应用于失眠的临床治疗，它们对γ-氨基丁酸受体A上的α1亚基选择性激动，主要发挥催眠作用，不良反应较BZDs轻，已经逐步成为治疗失眠的临床常用药物。

褪黑素和褪黑素受体激动剂：褪黑素参与调节睡眠觉醒周期，可以改善时差变化所致睡眠觉醒障碍、睡眠觉醒时相延迟障碍等昼夜节律失调性睡眠觉醒障碍，但使用普通褪黑素治疗失眠尚无一致性结论，故不推荐将普通褪黑素作为催眠药物使用。

食欲素受体激动剂：食欲素又称下丘脑分泌素，具有促醒作用。针对食欲素双受体发挥抑制作用的拮抗剂苏沃雷生（suvorexant），已获得美国食品药品监督管理局批准用于治疗成人失眠（入睡困难和睡眠维持障碍）。其发挥催眠作用的靶点不同于其他催眠药，现有研究数据显示其具有较好的临床疗效和耐受性。

抗抑郁药物：部分抗抑郁药具有镇静作用，在失眠伴随抑郁、焦虑心境时应用较为有效。

临床上常用具有镇静催眠作用的药物

中国失眠创新药一片蓝海，空间巨大

自2007年江苏天士力帝益药业的右佐匹克隆上市以来，中国创新失眠药领域一直面临长期空白，直到2023年浙江京新药业的地达西尼上市后，才打破国内16年来没有治疗失眠障碍创新药上市的局面。

2010年以来中国上市失眠创新药

Dimdazenil（地达西尼）

地达西尼是治疗失眠的1类小分子新药，为为γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体的部分正向别构调节剂，通过部分激活GABAA受体，产生促进睡眠的作用。与传统失眠药物相比具有GABAA受体部分激动，避免过度抑制，日间损害和不良反应更小；1h达峰，快速诱导睡眠；半衰期4h，有效维持生理睡眠；主要通过FMO代谢，显著降低药物相互作用风险的特点。

截图来源：药融云全球药物研发数据库

地达西尼最早由Roche研发，随后德国公司Evotec获得全球独占权并将其开发用于治疗失眠症，于2008年在国外完成I、II期临床。2010年京新药业与Evotec签署协议，获得地达西尼在中国的独家专利许可和开发权。

地达西尼在中国的获批上市是基于JX202001-EVT201-III一项评价EVT201胶囊对比安慰剂在失眠障碍患者中疗效和安全性的多中心、随机、双盲III期临床试验。基于统计分析模型，以第13/14晚PSG监测的平均TST值为反应变量，基线TST、年龄为协变量，组别为自变量计算，EVT201胶囊组相对于安慰剂组的优效性成立，EVT201胶囊可快速起效、提高睡眠效率，同时改善次日嗜睡等残留效应。

食欲素是一种由下丘脑自然产生的神经肽，食欲素和其受体共同构成的食欲素系统能够刺激唤醒中枢神经系统的目标神经元，然后释放几种促进清醒的化学物质。近年来食欲素及其拮抗剂的研究越来越受到重视，已发现食欲素拮抗剂对失眠具有治疗作用。目前中国在研失眠新药中就是主要以食欲素受体（OX1R、OX2R）为主。

中国在研失眠创新药

Lemborexant（莱博雷生）

Lemborexant是卫材研发的一款双重食欲素拮抗小分子药物，通过竞争性结合OX1R、OX2R，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。双食欲素神经肽信号系统在觉醒中有重要作用，作为一种竞争性拮抗剂，莱博雷生对OX2R具有更强的抑制作用，可抑制REM和非REM睡眠驱动，从而为患者提供更快的睡眠开始、更好的睡眠维持。

截图来源：药融云全球药物研发数据库

一项为期12个月的全球多中心、随机双盲、平行组的III期临床实验结果显示，莱博雷生与安慰剂相比，对于所有睡眠参数都观察到了显著的益处。与唑吡坦相比，莱博雷生疗法显著改善了睡眠的维持时间，并缩短了下半夜的觉醒时间。同时，相比苯二氮卓类药物的戒断反应，莱博雷生没有出现相关的戒断反应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。

Fazamorexant（YZJ-1139）

Fazamorexant是扬子江药业子公司上海海雁医药的一款双重食欲素抗体拮抗药物，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，fazamorexant拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可以达到快速起效和次日残留效应低的效果。

截图来源：药融云全球药物研发数据库

2021年5月举办的亚洲睡眠医学会第三届睡眠大会（ASSM 2021）公布的该药的Ⅱ期临床试验结果显示，YZJ-1139可剂量相关地改善睡眠效率，各剂量组均可以改善受试者睡眠效率至健康水平。同时，与安慰剂组相比，YZJ-1139未出现明显的中枢神经系统副作用，第二日残留效应低。YZJ-1139 Ⅱ期临床试验的积极结果，为Ⅲ期临床试验提供了有力依据。

Daridorexant hydrochloride（达利雷生）

Daridorexant是由Idorsia研发的双重食欲素拮抗药。Daridorexant是通过阻断食欲素受体与促觉醒神经肽食欲素的结合，抑制过度活跃的不眠状态。2022年11月先声药业与Idorsia签订独家授权协议，先声药业获得大中华地区开发和商业化独家权益。

截图来源：药融云全球药物研发数据库

发表于《柳叶刀神经 病学》的海外III期临床数据显示，在接受1个月、3个月治疗后，达利雷生较安慰剂显著改善了患者入睡、睡眠维持及自我报告的总睡眠时间，不改变睡眠结构，且未发现依赖性、反跳性失眠、戒断症状和药物滥用证据，显著区分于传统镇静催眠药苯二氮卓类药物。