首个非甾体药物获批！FDA批准HDAC抑制剂Givinostat用于杜氏肌营养不良症

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2024年3月21日，FDA批准口服药物Duvyzat（givinostat）用于治疗六岁及以上患者的杜氏肌营养不良症（DMD）。Givinostat是一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，通过靶向致病过程来减少炎症和肌肉损失；它是第一个被批准用于治疗所有 DMD 基因变异患者的非甾体药物。

关于Givinostat

Givinostat由Italfarmaco公司开发，旨在通过抑制DMD患者中异常升高的HDAC活性，缓解肌肉组织的损害，保护肌肉超细纤维的功能；与其他获批或正在开发中的DMD治疗药物不同，这些药物包含类固醇和旨在恢复抗肌萎缩蛋白表达的疗法。

2020年10月，FDA授予了givinostat治疗DMD的罕见儿科疾病资格（RPDD）。早些时候， FDA和EMA还授予了givinostat治疗DMD的孤儿药资格（ODD）、美国FDA还授予了givinostat治疗DMD的快速通道资格（FTD）。

Givinostat治疗DMD的疗效在一项随机、双盲、安慰剂对照、为期 18 个月的 3 期研究中进行了评估。研究共招募了179名年龄6岁以上具有行走能力的DMD男童。参与者按2：1随机分配接受口服givinostat或相应的安慰剂，每日两次，同时继续他们的皮质类固醇治疗方案。

主要终点是使用爬四级楼梯来测量肌肉功能时从基线到第 18 个月的变化，结果显示：与安慰剂相比，接受 Duvyzat 治疗的患者爬四级楼梯所需时间的下降具有统计学意义。接受 Duvyzat 治疗的患者从基线到第 18 个月爬四级楼梯的平均时间变化为 1.25 秒，而接受安慰剂的患者为 3.03 秒。

次要疗效终点是通过北极星动态评估 (NSAA) 评估的身体功能从基线到第 18 个月的变化，该量表通常用于评估患有 DMD 且能够行走的男孩的运动功能。与安慰剂相比，接受 Duvyzat 治疗的患者 18 个月后 NSAA 评分恶化较少。

在安全性上，最常见的副作用是腹泻、腹痛、血小板减少（可能导致出血增加）、恶心/呕吐、甘油三酯（体内的一种脂肪）增加和发烧。

关于HDAC抑制剂

组蛋白的乙酰化作为最常见的表观遗传学修饰，在细胞分化、增殖、血管生成和凋亡等正常细胞过程中发挥着重要的调节作用。组蛋白乙酰化酶在组蛋白赖氨酸残基中添加乙酰基、松解核小体、开放染色质结构，使DNA 结合位点更易与相应的转录因子结合。组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 则去除这些残基，使染色体卷曲折叠、DNA 浓缩，阻止基因转录。

HDAC抑制剂通过抑制其目标HDAC来阻止HDAC-底物复合物的形成，增加细胞内组蛋白乙酰化程度，从而改变目标细胞的转录模式以及非组蛋白的活性，导致生长停滞、分化和诱导凋亡。研究表明，DMD患者中HDAC活性高于正常水平，这可能会阻止肌肉再生，并引发炎症。

据不完全统计，目前在研的HDAC超300余种，获批药物超10余种；适应症主要集中在肿瘤、神经系统疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病和心血管疾病领域。仅givinostat获批用于DMD，其它公司在该领域的布局较少。

III期以上阶段HDAC药物

关于DMD

DMD是假肥大型肌营养不良最常见的一种临床形式，由致命的罕见X连锁引发的退行性神经肌肉疾病，也是最常见的致死性遗传疾病之一。患者多为男性，DMD的发病机理是由于患者体内编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因发生变异，导致抗肌萎缩蛋白的缺失或功能缺陷。

在临床表现上，患者会出现全身肌肉渐进式退化和运动功能减退，同时也会影响心脏功能与呼吸系统，多数患者在十几岁时会失去行走能力并不得不依赖轮椅，后期时其心肺功能也会逐渐衰竭，并最终死亡。

有统计数据显示，在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。中国则是杜氏肌营养不良症患病人数最高的国家之一，每年有400～500例患儿出生，累计患者达7-8万人。

类固醇预计仍将是DMD患者的主要治疗方法，并与其他疗法同时给药。除类固醇外，目前已获批用于假肥大型肌营养不良的治疗药物涵盖几款基因疗法。

参考资料

1、Mercuri E, Vilchez J J, Boespflug-Tanguy O, et al. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The Lancet Neurology, 2024, 23(4): 393-403.

2、医谷

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