阿尔茨海默症研究迎来新进展！厦门大学赵颖俊团队发现干预新靶点

神经元丧失是阿尔茨海默病(AD)的核心问题，但迄今为止还没有一种治疗方法可以阻止AD相关的神经变性。

2024年3月20日，厦门大学赵颖俊团队在Neuron在线发表题为“P-tau217 correlates with neurodegeneration in Alzheimer’s disease, and targeting p-tau217 with immunotherapy ameliorates murine tauopathy”的研究论文，该研究开发了一种针对217位点磷酸化的人tau蛋白(p-tau217)的单克隆抗体(mAb2A7)，并观察到p-tau217水平与AD患者的脑萎缩和认知障碍呈正相关。

Tau是一种微管相关蛋白，主要在神经元中表达，调节微管聚合和稳定性。中枢神经系统中tau蛋白的异常聚集是一大类被称为tau病的神经退行性疾病的病理标志，如阿尔茨海默病(AD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质基底变性(CBD)和匹克病(PiD)越来越多的证据表明，tau蛋白在tau病患者和小鼠模型中介导神经退行性变中起着关键作用。例如，tau蛋白的消耗消除了β-淀粉样蛋白(Aβ)肽引起的神经毒性，Aβ肽形成病理斑块并引发与AD发病相关的事件。

通过反义寡核苷酸(ASOs)降低tau基因小鼠的表达可逆转tau基因转基因小鼠的神经元丢失和认知障碍在一项1b期临床试验中，靶向tau的ASO剂量依赖性地降低了轻度AD患者脑脊液(CSF)中的总tau水平。因此，Tau蛋白已成为治疗Tau病的潜在治疗靶点。然而，tau缺乏可诱导小鼠帕金森病和脑胰岛素抵抗，表明tau具有不可缺少的生理功能因此，特异性靶向致病性和/或神经毒性tau物种可能为治疗tau病提供有利的解决方案。

靶向过度磷酸化的tau形式可能是有希望的，因为tau聚集物在tau病中高度富集了过度磷酸化的tau。此外，tau过度磷酸化增强了其聚集，磷酸化的tau (p-tau)在疾病发展过程中逐渐积累。然而，人类tau蛋白有85个潜在的磷酸化位点，目前尚不清楚哪种过度磷酸化的tau蛋白会导致神经退行性变。值得注意的是，最近的研究表明，在阿尔茨海默病发病的早期，脑脊液和血浆中Thr 217磷酸化的tau蛋白(p-tau217)升高。此外，与Thr 181磷酸化的tau蛋白(p-tau181)相比，脑脊液p-tau217与AD脑内tau沉积的关系更为密切，Thr 181是AD的一种公认的液体生物标志物。

mAb2A7特异性结合p-tau217（图源自Neuron）

该研究开发了一种特异性靶向p-tau217的单克隆抗体(mAb)。使用该抗体，评估了p-tau217水平与AD患者脑萎缩和认知障碍之间的相关性，并在PS19 tau病小鼠模型中评估了针对p-tau217的被动免疫治疗的疗效。此外，还比较了p-tau217抗体和总tau抗体对PS19小鼠脑功能和tau病理的影响。鼻内给药可以有效地将mAb2A7输送到雄性PS19 tau病变小鼠的大脑中，并减少tau病理/聚集，但对总可溶性tau几乎没有影响。

mAb2A7治疗阻断了凋亡相关的神经元丢失和脑萎缩，逆转了认知缺陷，改善了雄性tau病小鼠的运动功能。蛋白质组学分析显示，mAb2A7治疗逆转了小鼠tau病和AD脑中突触功能相关蛋白的改变。一种针对总tau蛋白的抗体(13G4)也能减轻tau蛋白相关病理和神经退行性变，但会损害雄性tau病小鼠的运动功能。这些结果暗示p-tau217是AD相关神经变性的潜在治疗靶点。

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.017