一文了解，难治性高血压管理新进展

难治性高血压由于影响因素众多，管理具有一定的挑战性，是高血压临床治疗的难点，需要更加重视。近期，JAMA Intern Med发表一篇题为”Management of Resistant Hypertension—An Update”的文章对难治性高血压管理最新进展进行了介绍，本文就难治性高血压的定义、流行病学及危险因素、诊断及治疗等要点内容进行整理，以飨读者。

难治性高血压概述

1.定义

根据2018 AHA难治性高血压检测评估管理科学声明，难治性高血压（RH）的定义为：（1）血压≥130/80 mmHg，尽管使用3种或3种以上降压药（至少1种利尿剂）的最大耐受剂量，或（2）使用4种或4种以上降压药控制的高血压。

中国高血压防治指南（2018版）中，在改善生活方式基础上应用了可耐受的足够剂量且合理的3种降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗4周后，诊室和诊室外（包括家庭血压或动态血压监测）血压值仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压。

2.流行病学及危险因素

根据2018年美国心脏学会（AHA）的科学声明，在基于人群的报告和基于临床的报告中，RH的估计患病率约为12%-18%，而在临床试验中，RH患病率高达38%。RH患者发生心血管事件、卒中和全因死亡的风险也会增加。其危险因素包括黑种人、高龄、男性、肥胖、糖尿病和慢性肾脏病。

难治性高血压诊断与管理

图1 难治性高血压管理算法

1.排除假性难治

在诊断真正RH之前，临床医生首先需要排除假性RH，如药物依从性差、白大衣效应。识别白大衣高血压可以通过非诊室血压监测来实现。

在20%-60%的明显RH患者中发现降压药使用不规律。监测患者用药依从性的实用方法包括患者自我报告、问卷调查和药房续药记录。如果确定患者依从性差，临床医师必须确定潜在的用药障碍，包括复杂的药物方案、药物费用或不良反应，并应与患者一起克服。血清药物浓度监测是一种可用于临床实践的新兴技术，已被证明较药房续药记录更具有成本效益和准确性。

2.继发性高血压筛查

筛查继发性高血压是评估RH的重要步骤。

（1）原发性醛固酮增多症

高达20%的RH患者会出现原发性醛固酮增多症，但仅有20%-50%的原发性醛固酮增多症患者出现低钾血症。因此，所有RH患者均应通过评估血浆肾素活性（PRA）和血浆醛固酮浓度是筛查原发性醛固酮增多症，无论血清钾如何。

可在盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗期间进行筛查。这些药物通常会升高PRA，因此用药时出现PRA抑制应增加对原发性醛固酮增多症的怀疑。如果药物治疗未抑制PRA，并且原发性醛固酮增多症的可能性很高，建议在药物洗脱2周或以上时间后重复检测PRA。筛查前应将低钾血症纠正至4.0-5.0 mmol/L，以避免假阴性结果。

在PRA抑制的情况下发现血浆醛固酮浓度升高（＞10 ng/dL）强烈表明存在原发性醛固酮增多症，并需要转诊至高血压专家进行额外的检查（即盐负荷试验）和治疗。

（2）其他原因

继发性高血压的其他原因包括阻塞性睡眠呼吸暂停、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、库欣综合征以及可能升高血压的药物（如非甾体抗炎药、外源性类固醇和兴奋剂），应根据患者个体特征和临床医生意向进行评估（图1）。

3.治疗

➤RH的一线治疗应侧重于将钠摄入量降低至1500 mg/d以下，并每周进行至少150分钟中等强度运动，这些方式均已被证明可将RH患者的收缩压（SBP）降低约10 mmHg。

➤如果已确定继发原因，则应实施针对该原因的治疗。

√对于原发性醛固酮增多症，单侧病变应考虑患侧肾上腺切除术，10%-20%的患者可以治愈高血压，而双侧原发性醛固酮增多症应采用MRA治疗。

√对于患有阻塞性睡眠呼吸暂停患者，研究表明，接受持续正压气道通气治疗的RH患者SBP降低2-5mmHg。

√此外，减轻体重已被证明可以降低RH患者血压。

➤对于接受指南指导的降压治疗后血压仍未控制的患者，考虑将利尿剂换成长效氯噻酮（若估算的肾小球滤过率[eGFR]＞30 mL/min/1.73 m²）或托塞米等长效襻利尿剂（若eGFR＜30 mL/min/1.73 m²）。

√如血压持续升高，可考虑加用螺内酯等MRA作为第四种用药（若eGFR＞30 mL/ min/1.73 m²）。

√依普利酮或阿米洛利可用作螺内酯不耐受患者的替代药物。

➤第五种药物的选择通常取决于患者特征，如静息心率（HR）。

√由于维持心输出量需要更高的每搏输出量，对于心动过缓或心脏传导阻滞患者或单纯收缩期高血压患者应避免使用减慢心率的β受体阻滞剂或降压药物。

√血管扩张药，如α受体阻滞剂（多沙唑嗪等），可降低血压，同时促进反射性心动过速。

√在心率升高的情况下，可选择β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（如维拉帕米）或中枢交感神经抑制药物（如胍法辛或可乐定透皮贴）作为第五种药物。

√对于存在可能由交感神经驱动的焦虑或抑郁症状的RH患者，考虑使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是合理的。

➤如果在启动第四种或第五种药物治疗后血压仍然未得要控制，建议转诊至高血压专家。

4.新型治疗方法

（1）醛固酮合酶抑制剂

醛固酮合酶抑制剂，如baxdrostat和lorundrostat，已被证明可在未得到控制的高血压患者中诱导血清醛固酮水平和血压持续降低，而与PRA无关。

（2）Zilebesiran

血管紧张素原小干扰RNA药物——Zilebesiran是一种通过抑制肝脏血管紧张素原产生来抑制肾素-血管紧张素系统的新药。2023年11月在AHA大会上公布的KARDIA-1的2期临床试验研究结果证实，Zilebesiran单次给药可安全、有效地降低血压长达6个月。然而，高钠饮食会减弱Zilebesiran的降血压作用。

（3）Aprocitentan

Aprocitentan是一种双重内皮素受体拮抗剂，在3期PRECISION随机临床试验中被证明对RH患者有效。Aprocitentan表现出良好的耐受性，在第4周时就显示出优于安慰剂的降低血压作用，并在第40周时持续有效。

（4）IONIS-AGT-LRx

IONIS-AGT-LRx是一种反义寡核苷酸（ASO），通过下调肝细胞中的AGT mRNA来降低血浆AGT水平。一项评估IONIS-AGT-LRx对接受2-3种药物后血压未受控制患者的影响的研究发现，与安慰剂相比，IONIS-AGT-LRx可显著且持续降低AGT水平；随着时间延长，IONIS-AGT-LRx可降低患者血压，且血压下降越来越明显；安全可耐受。

（5）全新非甾体盐皮质激素受体拮抗剂

非甾体MRA对醛固酮受体具有高选择性、高亲和力的特点。对雄激素、糖皮质激素、孕酮和雌激素受体的亲和力较低，可明显减少不良事件发生率。例如，Esaxerenone是一种新型非甾体MRA，具有强效降压作用，已在日本获批用于治疗原发性高血压；非奈利酮已在我国上市，获批用于2型糖尿病合并慢性肾脏病（CKD）患者的心肾保护，可有效降低CKD合并难治性高血压患者的SBP，较螺内酯在高钾血症方面的安全性更好。

（6）超声去肾神经系统

与假对照研究组相比，超声去肾神经系统也被证明可有效降低RH患者日间动态SBP 4.5 mm Hg。此外，直立性高血压和心率升高与去肾神经支配术（RDN）后血压反应增强有关。

结语

RH是一种复杂疾病，存在多种促发因素和潜在继发性原因。目前RH管理方面的差异仍然是一个挑战。成功治疗RH需要药物和非药物治疗相结合。多种新型治疗方法正在开发和研究当中，未来可能会给RH患者带来更多治疗选择。

参考文献

1.Giacona JM, Kositanurit W, Vongpatanasin W. Management of Resistant Hypertension-An Update. JAMA Intern Med. 2024 Feb 19. doi: 10.1001/jamainternmed.2023.8555. Epub ahead of print. PMID: 38372970.

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