当MASH新药从0到1

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MASH（旧称NASH）药物走过了漫长40年，终于迎来历史性突破。

近日，Madrigal宣布THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。

在此之前，MASH药物领域被称为“研发黑洞”，折戟者众多。可如今，不仅历史被改写，还有多种类型的MASH新药已处于临床后期阶段，一场大战即将拉开序幕。

01

Resmetirom率先“撞线”，

但大戏还在后头

NASH（现已更名为MASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。

由于MASH发病机制复杂，加上FDA对临床终点认证严格，40年来已有上百款MASH药物研发失败，其中不乏实力雄厚的MNC巨头，导致患者无药可用。

相反，Resmetirom之所以能率先“撞线”，正是基于更好的疗效和安全性。

根据III期试验MAESTRO-NASH结果显示：1）接受Resmetirom治疗52周后，低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了MASH症状缓解，安慰剂组仅为10%；2）接受52周治疗后，低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善，且NAS无恶化，安慰剂组为14%。

按照FDA的审评标准，MASH新药需要满足其中一项主要终点：1）患者病理学评分（NAS）改善且肝纤维化无进展；2）患者肝纤维化改善且NAS评分无恶化。

Resmetirom不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点，而且关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰剂组出现明显降低，高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。

Resmetirom III期试验数据（MAESTRO-NASH）

图片来源：Madrigal官网

随着Resmetirom获批上市，MASH药物领域迎来了“零”的突破，同时也意味着Resmetirom可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。

根据弗若斯特沙利文数据，预计到2030年，全球和中国的MASH患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人，同时全球和中国的MASH药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。

有Evercore ISI分析师估计，凭借MASH适应症，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。

然而，巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动，一场围猎Resmetirom之战正在激烈打响。据公开资料显示，全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段，覆盖THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多种热门靶点。

02

竞赛正式打响，

GLP-1能否颠覆MASH药物？

由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，除THR-β抑制剂已经成药外，还有FGF21类似物、GLP-1类药物、PPAR激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。

尽管THR-β抑制剂Resmetirom已经率先撞线，但同类药物也来势汹汹，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌礼制药ASC41和海思科HSK31679，均已处于临床Ⅱ期阶段。

2023年5月，Viking宣布VK2809治疗MASH的IIb期研究达到主要终点（评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化），最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%，同时安全性良好，94%的副作用为轻度至中度。

这意味着，VK2809可能展现出了比Resmetirom更佳的疗效。当然，具体数据还有待后续公布，VK2809的次要终点（第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例），预计今年上半年读出肝穿数据。

图片来源：光大证券研报

2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治疗MASH的IIa期DUET研究取得了积极结果：3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低，其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时，三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。

FGF21类似物方面，Akero公司的Efruxifermin进度最快，已处于III期临床，紧随其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。

其中，Efruxifermin是一种长效的Fc-FGF21类似物，半衰期为3-3.5天，具备每周给药一次的优势潜力。根据Akero公布的Ⅱb期96周顶线结果显示：Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点，而且安全性和耐受性良好。

需要注意的是，Efruxifermin还能联用GLP-1激动剂治疗MASH合并2型糖尿病患者，并在临床试验中初步显示出比GLP-1单药治疗更显著的疗效。

图片来源：国盛证券研报

要知道，GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称，不仅已在糖尿病、肥胖和心血管适应症上“开花结果”，在MASH的治疗潜力还可媲美Resmetirom。

更甚的是，这种从半路杀出的“黑马”，不止一匹。

目前，进度最快的诺和诺德司美格鲁肽已处于Ⅲ期临床，还有默沙东Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已处于Ⅱ期临床。

2023年6月，礼来公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗MASH的Ⅱ期试验数据：在8 mg和12 mg的治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率＞80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失，且安全性良好，未发现肝毒性。

这一亮眼的数据公布后，部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。

今年2月，这戏剧性的一幕再度上演：在礼来宣布替尔泊肽治疗MASH的Ⅱ期临床试验获得积极结果后，MASH药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。

另一匹“黑马”，出自默沙东的双重GLP-1激动剂Efinopegdutide，也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低MASH患者肝脏脂肪水平的积极结果：治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组仅为42.3%。

从目前已公布的临床数据看，GLP-1类药物无疑展现出了“颠覆”MASH药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击，交由时间宣判。

03

国产MASH新药何时突围？

面对百亿美元的巨大市场蛋糕，谁也不愿意拱手让人，包括国产药企，目前进军者已有中国生物制药、歌礼制药、众生药业和海思科。

尤其以中国生物制药布局最为全面，在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点，其中进度最快的是从Inventiva公司引进的Lanifibranor。

Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，能够靶向所有三种PPAR亚型，相比注射类药物更具给药优势。此前，Inventiva公司已启动Lanifibranor治疗MASH的III期NATiV3研究，中国生物制药也加入了这项研究并在中国入组患者，预计2026年可递交NDA。

歌礼制药已布局4款MASH药物，包括从Sagimet公司引进的ASC40（Denifanstat）、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42，以及THRβ/FXR双靶点固定剂量复方制剂ASC43F。

歌礼制药MASH管线

图片来源：歌礼制药官网

Denifanstat是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治疗MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果：达到了主要终点和多个次要终点，且安全性良好，无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度。

ASC41片是目前国内进度最快的THR-β抑制剂，与首款MASH新药Resmetirom属同一类型，治疗MASH患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果：患者用药12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，且显示出了良好的安全性和耐受性。

海思科也布局了THR-β激动剂HSK31679，针对适应症为高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者，已处于Ⅱ期临床。

值得一提的是，虽然奥贝胆酸未能成功验证FXR激动剂的成药性，但仍有不少同类药物在研发当中，包括歌礼制药ASC42、东阳光药HEC-96719、君圣泰医药HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅创医药HPG1860等。

其中，ASC42是一种新型高效选择性非甾类FXR激动剂，正在开展治疗原发性胆汁性胆管炎；HEC-96719用于治疗MASH已处于临床Ⅱ期。

积极进军MASH药物的还有众生药业，同样布局了多款管线，其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目，目前正在开展IIb期临床研究，此前也展现出积极结果：每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%。

在热门的GLP-1领域，少不了国产药企的身影。比如，信达生物也开展了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽用于MASH的临床试验。

更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥资超20亿美元与瑞博生物达成合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。

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结语

眼下，为了抢占百亿美元市场，全球药企可谓各出奇招，使得MASH领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。

Resmetirom率先“撞线”背后，是后来者们的虎视眈眈，尤其GLP-1类药物来势汹汹，大有颠覆之势。

可以预见，一场焦点大战即将拉开序幕。

参考资料：

1.各家公司的财报、公告、官网

2.光大证券、国盛证券研报

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