中山大学胡鹏教授团队：时间控制立体选择性——钴催化的高效炔烃硼氢化反应

导语

烯基硼酸酯是有机合成中一类重要的中间体，通过各种交叉偶联反应可获得一系列具备特定立体构型的官能团化的烯烃，在有机合成、医药开发等领域具备广泛而深远的应用潜力。在各种合成烯基硼酸酯的方法中，炔烃的硼氢化反应直接制备是简单且原子经济性高的方法。近年来，许多过渡金属催化剂在这个领域取得了极大的发展。然而，目前的体系在底物范围、立体选择性以及大位阻炔烃的反应活性等方面存在一些限制。因此，开发一种高立体选择性地获得单一构型的硼酸酯的方法是非常必要的，特别是含大位阻取代基的Z式烯基硼酸酯。近日，中山大学胡鹏教授团队报道了一个高效、高选择性的钴催化炔烃硼氢化反应体系，实现了室温下选择性合成单一构型的烯基硼酸酯，该催化体系可以简单扩大到30 mmol，展现出在有机合成、医药开发等领域的应用潜力。相关研究成果发表在Nature Communications（Nat. Commun.15, 2208 (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46550-y）。

成果

作者首先以苯乙炔为模板底物，考察了不同位阻的配体对反应的影响。通过进一步调整优化反应浓度、溶剂、金属前体、配体用量等条件，确定了最优的炔烃Z式硼氢化条件。

（来源：Nat Commun）

在确定了最优反应条件后，作者对该转换的底物普适性进行探索。实验结果显示：该催化体系具有良好的底物适用范围，对各类官能团皆可很好兼容，以非常优异的产率和选择性得到目标产物。另外，该体系对具有大位阻取代基的底物（如2,6-二异丙基苯乙炔）也可很好地兼容，以非常高的产率和立体选择性得到目标化合物。

（来源：Nat Commun）

为了探究条件筛选过程中发现的时间控制反应选择性的现象，作者对反应进程和反应动力学进行研究。通过时间检测，作者观察到：在反应初期，苯乙炔以非常快的速率在约60秒内几乎全部转换成Z式产物。随后的6小时内，Z式产物缓慢的转变成E式产物。

（来源：Nat Commun）

随后，作者对时间控制下选择性硼氢化进行了探索。在完全相同的反应条件和装置下，仅仅通过改变反应时间，就能以优异的选择性将炔烃转换为相应的Z式产物或E式产物。

（来源：Nat Commun）

此外，克级反应证实：该反应具有良好的实用性，可以在维持反应效率和选择性几乎不变的同时将反应规模扩大到30 mmol。

（来源：Nat Commun）

在后续的机理研究中，作者通过氘代标记实验、反应中间体的检测等手段，证明了钳形钴配合物前体和活性Co–H中间体的存在，并发现反应过程中，炔烃的末端氢会转移到取代基α位上。此外，作者发现在反应体系中加入催化量的惰性内炔就能完全抑制后续的Z/E异构过程，同时一定程度上降低硼氢化反应的速率。同时，将不同酸性的炔烃（苯乙炔、4-氯苯乙炔）混合反应时，观察到反应速率与单独反应时逆转的现象。这些现象证实：该体系优异的立体选择性、独特的时间控制特性，均来源于炔烃对催化剂强亲和力的特点。

（来源：Nat Commun）

综合实验现象和相关文献，作者提出了可能的反应机理：首先，钳形钴配合物前体在频哪醇硼烷的作用下还原得到Co–H (I)活性物种；随后，Co–H (I)活性物种与炔烃反应生成炔基钴物种(II)，并通过与硼烷的氧化加成、随后的还原消除得到炔基硼配位的钴中间体（IV）；最后，通过顺式氢钴化得到乙烯基钴中间体V并与另一分子炔烃反应生成Z式产物和炔基钴活性物种II，完成催化循环。

相关研究成果发表在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-024-46550-y），中山大学文静岚博士生为第一作者，胡鹏教授为通讯作者。详见：Wen, J., Huang, Y., Zhang, Y., Grützmacher, H., Hu, P. Cobalt catalyzed practical hydroboration of terminal alkynes with time-dependent stereoselectivity. Nat. Commun.15, 2208 (2024).

邀稿

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