沙利文专访丨瑞臻再生医学——干细胞疗法治疗神经退行性疾病、癌症等潜力巨大，市场广阔

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沙利文企业家专访

近些年来，伴随着全球老龄化进程加剧以及老龄绝对人口数量的增加，和衰老相关的疾病包括神经退行性疾病、癌症等发病人数逐年增高。

神经退行性疾病是大脑和脊髓神经元丧失的疾病状态，主要包括阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性延髓麻痹和脊髓性肌萎缩症等11大类疾病，严重威胁人类健康和生活质量。根据WHO数据显示，痴呆症每年有近1,000万新发病例，其中有60%~70%为阿尔兹海默病患者；而帕金森病患病率在过去25年里患病率增加了1倍，据2019年全球数据估计，约有850万人患有帕金森病，并导致32.9万例死亡。

癌症已经成为继心血管疾病之后人类最致命的“杀手”之一，肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌等疾病发病人数和死亡人数逐年攀升，并且发病人群年龄也在不断年轻化。根据世界卫生组织（WHO）数据显示，2020年全球范围内有1,000万例死亡是由癌症导致，并且每年约有40万名儿童罹患癌症。

不论是癌症还是神经退行性疾病的治疗都需要新的治疗技术，细胞疗法被认为是极具潜力的治疗方式。广州瑞臻再生医学科技有限公司（后简称“瑞臻再生医学”）创立于2019年，致力于开发治疗肿瘤和神经系统疾病的诱导多潜能干细胞（iPSC）衍生的通用现货型细胞治疗产品。瑞臻再生医学已获得多轮融资，掌握iPSC核心技术的研发平台及底层技术，主营核心业务是针对神经退行性疾病和肿瘤的iPSC衍生细胞疗法。

非人灵长类动物模型如何帮助我们进一步了解神经退行性疾病？神经退行性疾病治疗手段有哪些？iPSC等再生细胞疗法治疗神经退行性疾病有何挑战？

弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan，以下简称“沙利文”）生命科学事业部邀请到瑞臻再生医学联合创始人、首席科学家李晓江教授结合瑞臻再生医学多年的动物模型研究以及再生疗法经验，和我们探讨相关问题，以期为癌症、神经退行性疾病领域干细胞再生疗法行业关注者们带来更多行业洞见，分享行业最新进展。

专访嘉宾PROFILE

李晓江 教授

瑞臻再生医学联合创始人、首席科学家

暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院教授、广东省非人灵长类动物模型研究重点实验室主任、国家高层次引进人才、中组部授予国家特聘专家、教育部长江讲座教授、广东省医学领军人才

美国俄勒冈健康与科学大学博士及约翰霍普金斯大学博士后；自1996年以来，在美国埃默里Emory大学任职并于2005晋升为终身正教授；2007-2019年，美国埃默里大学杰出讲席教授。

李晓江教授主要利用动物模型研究重大脑疾病。在美国研究期间，长期用转基因小鼠模型研究神经退行性疾病的病理机制。2008年在世界上首次利用转基因的方法建立了非人灵长类的亨廷顿病模型（Yang et al., Nature 2008）。回国后李晓江教授潜心基因修饰大动物模型的攻关研究，2015年以来制备出了世界首例帕金森病的转基因猴模型，利用CRISPR/Cas9技术制备出了功能性基因敲除的杜氏肌营养不良症猴、孤独症及帕金森病猴模型。2018年在广州建立了国际首例大动物基因敲入猪（亨廷顿病）模型（Yan et al., Cell, 2018）。利用这些创新性的模型，李晓江研究团队更深层地揭示了脑部疾病发病机理。

01

非人类灵长类模型更精准反映人脑疾病变化

@沙利文生命科学事业部汪鹏

有效的动物模型建立对于研究人类疾病有着怎样重要的意义？灵长类动物模型如何帮助我们更深入认识人类脑部疾病？

@李晓江教授

动物模型对于人类疾病研究有着非常重要的意义，很多疾病无法直接从人体探寻病因，动物模型可以帮助我们更加深刻地了解疾病如何发生及进展。伴随着基因编辑技术的发展和引入，我们可以获得更加稳定和成熟的用以研究疾病病理的动物模型。小鼠模型是应用最广泛的动物模型，具有繁殖快速、费用较低等优点，很多重要疾病发现都建立在小鼠模型之上。

在人类脑部相关疾病研究领域，非灵长类大动物模型有着独特的优势。在很长的时间内我也在使用小鼠模型研究人类脑部疾病，但是小鼠以及其他的一些动物模型无法模拟病人脑组织中神经细胞死亡的特性，直到2008年我们在转基因猴模型中才得以观察到这一特性。因此在研究人类脑部相关疾病时，我们需要以更接近于人脑的动物模型进行研究，才能更好地探究人类大脑病变时的真实情况。目前很多针对脑部疾病的药物都是基于小鼠试验，但是这些药物往往进入临床后无法发挥在小鼠模型中类似的作用，这和小鼠模型同真实人脑之间的差异存在密切联系。

动物模型是人类了解并认识疾病病理变化的重要途径，通过建立更加接近人脑的非灵长类动物模型，对于我们认知疾病并寻找到有效的治疗药物有着不可替代的作用。

@沙利文生命科学事业部汪鹏

灵长类动物模型的建立对于人类研究和了解脑部重大疾病有着深远的影响，贵公司团队建立了多种脑部疾病灵长类动物模型，通过这些模型在疾病领域取得了哪些进展？

@李晓江教授

通过建立灵长类动物模型对人类脑部疾病进行了解和研究，目前我们已经取得了一些不错的进展。

我们以帕金森疾病研究举例。帕金森病有很多重大理论均来源于体外试验，帕金森病中有一类是典型的遗传性帕金森病叫做早发型帕金森病，可由2个单基因突变引起（PINK1和Parkin基因，其对应编码的PINK1是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，Parkin是一种E3泛素蛋白连接酶），其单基因纯合子突变都可以导致帕金森病，以往的研究认为这2个基因是作用于同一个通路上。在很多体外研究中已经证实，如果线粒体出现损伤，那么PINK1就会去磷酸化PRAK，进而清除线粒体保护神经细胞，这是领域里面著名的线粒体自噬功能学说。不过在小鼠和果蝇模型中无法验证这一假说，因为在这2种动物模型中敲除对应基因并不会引起对应的神经细胞死亡。

但是随着我们研究的深入，我们发现敲除这2个基因在非人类灵长类动物模型中可以再现对应的疾病症状，在猴模型中发现敲除PINK1和Parkin基因可以导致猴脑内出现类似于人类的神经细胞死亡特性。因此，这些基因可能只在高等动物发挥出对应的作用，具有特异性——这意味着这些基因只在人脑组织中表达并发挥作用，在小鼠和果蝇体内无法发挥同等作用。这证明在对人类脑部疾病进行研究的时候，我们需要使用更加类人的动物模型才能更好地呈现人脑特殊的病理变化。

02

进展不断，干细胞疗法治疗神经退行性疾病潜力巨大

@沙利文生命科学事业部汪鹏

神经退行性疾病是现在以及未来困扰人类的重大脑部疾病之一，并会随着全球老龄化进程进一步加剧对于人类社会的影响。目前用于诊断和治疗神经退行性疾病的手段有哪些？有何重要新进展？

@李晓江教授

伴随着人口绝对数量的增多以及全球老龄化程度的加剧，未来神经退行性疾病影响的人群数量将不断增加，幸运的是近些年来随着技术的进步，我们在神经退行性疾病诊疗领域有个更进一步的发展，我们以代表性的阿尔兹海默病和帕金森病为例。

随着对阿尔兹海默病研究的深入，发现阿尔兹海默病有着2个重要的特征：1个是大脑中存在具有神经毒性的 β 淀粉样蛋白 (αβ) 沉积物，第2个特征是Tau 蛋白病中形成神经原纤维缠结（NFT）。在确认了这2个主要病理特征后，对疾病诊断有着极大的帮助。目前已经可以脑成像结合患者的症状，对患者进行有效诊断。再更进一步，那么我们是否可以在更早期对阿尔兹海默病是否会发生的征兆进行判断呢？这就涉及到生物标记物（Biomarker）方面的研究，生物标记物是指可以标记系统、器官、组织、细胞及亚细胞结构或功能的改变或可能发生的改变的生化指标，早于症状出现。那么在阿尔兹海默病出现症状之前，是否可以通过观测血液或脑脊液中的生物标记物去预测疾病是否会发生发展？近期，郁金泰教授团队联合冯建峰教授团队的研究就发现，基于大型人群队列的血浆蛋白质组学数据和人工智能算法，可以通过血浆蛋白GFAP预测包括阿尔兹海默病、新发全因痴呆以及新发血管性痴呆等痴呆疾病发病风险，预测时间可以提前15年。在神经退行性疾病诊断领域，相信未来几年还会有新的突破。

在神经退行性疾病的治疗方面，细胞疗法也取得了不错的进展。阿尔兹海默病的免疫疗法也取得了不错的进展，通过针对αβ淀粉样蛋白沉积物的抗体靶向疗法，可以缓解患者35%的认知衰退，并降低患者进入下一阶段的风险达到39%。

帕金森病的典型特征是中脑黑质纹状体细胞死亡导致多巴胺释放减少，通过细胞疗法使得中脑黑质纹状体细胞再生，或许可以有效缓解患者的症状。目前已经有一项由多能干细胞产生的多巴胺能神经元组成的干细胞疗法（Bemdaneprocel，BRT-DA01）开始临床，这一干细胞疗法通过手术将分化后的神经元细胞植入到入帕金森病患者大脑，进而有可能重塑被帕金森病破坏的神经网络，有望恢复患者的运动和非运动功能，I期临床研究达到主要终点，患者耐受性良好，并计划开启II期临床试验。通过干细胞疗法治疗神经退行性疾病，瑞臻再生医学在此方面也有诸多布局，目前多项疗法正在积极探索中，其中进度最快的帕金森症管线iDA001已经顺利完成灵长类动物的药效验证和前期CMC的探索。

而在亨廷顿病治疗中，基因疗法也取得了不错的进展。去年我们发表在Nature Biomedical Engineering杂志上的一项研究结果证实，通过基因编辑技术将大动物亨廷顿猪模型中的突变基因进行修复，利用正常基因进行替换，可以改善猪模型的神经毒性和神经系统症状。这支持基因疗法进一步用于神经退行性疾病中遗传性疾病的治疗。

@沙利文生命科学事业部汪鹏

再生医学（干细胞疗法）是治疗神经退行性疾病的一个有效的治疗手段目前仍旧面对哪些挑战？

@李晓江教授

干细胞疗法在治疗神经退行性疾病时，仍旧面临诸多挑战。

第一个面对的问题就是再生，目前的研究仍旧存在争议。如果人脑内的细胞可以再生，再生率和再生效率是多少？如果再生率只有1%，那么是否可以用于治疗？另外，治疗的再生细胞在脑内的生成时间是多少？

第二个则是免疫原性，外来的细胞会被人体自身的细胞排斥进而引发免疫反应清除，导致回输的干细胞无法发挥出应用的治疗效果，目前已经在尝试用iPSC细胞进行再生降低免疫源性进行治疗；

第三个则是干细胞致瘤性，虽然目前在产品设计和CMC质检工艺的帮助下，致瘤性风险能够控制在非常低的风险范围，但是长期的安全性仍旧需要更多的临床样本和更长的时间来验证；

最后则是成药性，即通过何种方式将干细胞药物地送到治疗部位，目前在递送方式上已有一些研究，不过在脑部疾病治疗中这些递送方式仍旧需要进行进一步探索。令人可喜的是，目前很多病人对于干细胞疗法的接受度较高，这将进一步推动干细胞疗法在临床的进展。

@沙利文生命科学事业部汪鹏

技术从科研到临床再到成药上市需要跨越重重难处。可以和我们分享下从实验室到走向商业转化的经验？以及瑞臻再生医学的技术布局和平台优势？

@李晓江教授

从事基础研究本身的目的还是推动相关领域进展并最终使成果可以应用于临床，帮助神经退行性疾病患者治疗。我们团队此前主要从事基础研究，加入瑞臻再生医学也希望可以让我们建立的非人类灵长类动物模型更好地促进转化，进行实现强强联合。

瑞臻再生医学目前已建立包括iPSC重编程及细胞库、免疫细胞和神经细胞分化制备技术，以及基因修饰构建工程化iPS细胞株技术，可以覆盖iPSC细胞疗法的全流程。瑞臻再生医学自主研发的多巴胺前体细胞分化制备技术已获授权，为国内首家获得相关专利授权的企业，该产品已在灵长类动物帕金森症模型上完成药效验证研究，治疗效果理想，目前正在启动IIT临床研究项目合作；另外，瑞臻聚焦于高纯度的iPSC来源的自然杀伤细胞（iNK）制备及多模块NK增强型的iPSC产品开发，建立了iNK高纯度分化技术，并且完成国内首例工程化iNK的动物实验，ADCC-enhanced iNK显示出强大的肿瘤清除及抑制复发的效果，这将为肿瘤治疗提供新的治疗方向。

因此，如果高校和科研院所的基础研究与瑞臻再生医学可靠的转化经验高效协同，就有希望从基础研究到临床转化形成完成的链条，进而推动更多用于神经退行性疾病以及癌症治疗药物的上市。

@沙利文生命科学事业部汪鹏

瑞臻再生医学的技术平台覆盖iPSC细胞疗法的全流程，并开发用于神经退行性疾病的细胞治疗与癌症肿瘤免疫细胞产品。可以介绍瑞臻再生医学在相关领域的产品布局？iPSC在全球临床试验中也有其他疾病研究，包括一些罕见疾病的治疗，比如亨廷顿病等，公司在这些疾病领域是否有相关研究进展？

@李晓江教授

在神经退行性疾病领域，瑞臻再生医学拥有国内唯一一个和帕金森症治疗高度相关的多巴胺细胞分化制备授权专利；在免疫细胞治疗领域，瑞臻再生医学搭建了iPSC-NK细胞分化专利以及多种基因编辑增强型iPSC的专利，覆盖肿瘤免疫细胞疗法中关键的细胞分化制备和功能增强两大方向，成为国内首个公布工程化改造的iPSC来源NK细胞在动物模型实验展示出强大的肿瘤杀伤效果的公司。

目前瑞臻再生医学有多个临床管线正在推进，包括针对神经退行性以及肿瘤治疗领域的iDA001和iNK001两个管线，同时也正在推进针对亨廷顿舞蹈症，脑卒中以及渐冻症ALS的产品管线，目前已在储备管线计划中。

@沙利文生命科学事业部汪鹏

不论是神经退行性疾病还是癌症免疫治疗，目前全球范围内相关研究公司以及临床管线均在不断增加，瑞臻再生医学如何持续创新与增长并在行业内维持领先优势？公司未来有何发展规划？

@李晓江教授

目前全球范围内，有很多公司和科研单位都致力于iPSC细胞疗法的研发。其中关键之处主要有2个方面：第一，各个地方制备的iPSC细胞的质量和性能存在不同，这取决于公司和科研单位的经验以及科研能力，而瑞臻再生医学不论是在细胞培养、再生以及基因编辑将iPSC细胞分化成需要的细胞，都有着非常丰富的经验；第二，则是iPSC细胞的治疗作用，即iPSC细胞能否在脑部达到治疗神经细胞死亡的结果；目前很多研究使用的是小鼠模型，而小鼠模型并不会呈现神经细胞死亡的特性，因此很难评价治疗作用；瑞臻再生医学结合非人灵长类大动物模型，可以有效地去评估治疗效果，进而结合此前丰富的经验实现从体外到体内、再通过大模型验证效果最后达到在临床取得较好临床治疗的结果，进一步推动公司发展。

未来我们一方面将建立更多、更精准、更好用的非人灵长类动物模型。目前这类大动物模型会面对的一个问题就是动物繁殖时间较长，小鼠的生殖周期是二十多天，而猴则可能达到一百六十天以上，这是限制公司进行研发的一个挑战。我们目前正在尝在成年的大动物模型的脑局部进行基因编辑，进而造成非常典型的神经细胞死亡特性，这将有助于我们对于神经细胞的研究，我们可以通过观察脑局部干细胞疗法是否可以恢复死亡细胞观察疗法的治愈效果。通过将动物模型和干细胞疗法进一步结合，探索出更加多元和适合研发的新道路。

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