2024 SGO | 复发性卵巢癌联合治疗策略的探索，有得有失

前言

第55届美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于2024年3月16日-18日在美国圣迭戈举办。作为全球妇科肿瘤领域的盛会，SGO大会汇聚妇科肿瘤学领域的专家学者，探讨妇科肿瘤领域最新研究进展及最佳临床实践。卵巢癌作为恶性程度最高的妇科肿瘤之一，复发率高，一直是关注和讨论的焦点问题。近年来，多种药物以及联合治疗方案在这一领域进行了积极的探索，本次SGO会议上亦有多项研究公布。

Avutometinib联合defactinib 治疗复发性低级别浆液性卵巢癌：ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201 A部分的亚组分析

研究背景：低级别浆液性卵巢癌 (LGSOC) 是一种是一种相对罕见而且在临床上表现出独特特性的肿瘤类型。主要由RAS/MAPK通路改变驱动。目前，尚无专门针对LGSOC治疗的方案获得官方批准。Avutometinib是一款口服RAF/MEK抑制剂，可有效抑制MEK激酶活性并诱导RAF-MEK复合物显性失活，进而阻止ARAF、BRAF和CRAF对MEK的磷酸化。Defactinib是一种粘着斑激酶 (FAK)选择性抑制剂，FAK是一种重要的信号传导靶点，已被证明可以介导多种抗癌药物的耐药。在ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 (RAMP 201; NCT04625270) 研究的A部分，Avutometinib联合defactinib表现出45%的客观缓解率（ORR；13/29，95% CI：26-64%），并且86% (25/29)的患者肿瘤缩小。这些发现与早期数据（FRAME；NCT03875820）一致，因此这一联合方案被FDA授予突破性疗法认定。

研究方法：本次分析为RAMP 201研究的亚组分析（数据截止日期为2023年4月6日），A部分着重评估由盲法独立中央审查确认 (BICR)的ORR（n=29），安全性评估则涵盖所有接受治疗的患者（n=81），本次分析特别关注患者既往全身治疗的线数（1-3线与4线以上），以及转移/复发情况下对最近一次治疗的最佳反应（部分缓解/完全缓解与无部分缓解/完全缓解）。对疾病稳定 (SD) 的患者和之前接受MEK抑制剂 (MEKi) 的患者进行了进一步的特征分析。

研究结果：在既往接受过1-3线 (5/11; 45.5%) 和≥4线 (8/18; 44.4%) 治疗的患者中观察到类似的ORR。在加入RAMP 201之前，23/29例患者出现转移/复发情况，其中2/23 (8.7%)患者对上次治疗产生反应；avutometinib联合defactinib在该亚组中的ORR为43.5% (10/23)。数据截止时，13/29例接受avutometinib联合defactinib的患者最佳反应为SD，其中10/13为肿瘤缩小，6例患者实现了≥15%的肿瘤消退。对于这些患者，距离最后一次治疗的中位时间为1.84个月，其中大多数(9/13)接受了化疗或激素治疗作为最后一次治疗。可以确定8/13例患者对最后一次治疗的最佳反应，其中5/8例患者的最佳反应为疾病进展（PD）。29例可评估疗效的患者中，有4例之前曾接受过MEKi（2例是最后一次治疗），其中3例患者因疾病进展而停止治疗，1例因不明原因停止治疗。对先前MEKi治疗的最佳反应包括1例SD、1例PD和2例未知。先前接受MEKi治疗的3/4例患者使用avutometinib联合defactinib治疗达到了确认的部分缓解（PR）。Avutometinib联合defactinib治疗的安全性在1-3线和>=4线治疗亚组中相似，并且与之前报道的安全数据一致。大多数治疗相关不良事件 (TRAE) 为轻度至中度、可控制/可逆。

研究结论：此次亚组分析结果表明，无论之前的治疗线数如何，avutometinib联合defactinib在经历不同治疗线的复发性LGSOC患者中均取得了高缓解率。值得注意的是，在大多数患者中观察到肿瘤消退，包括那些在接受最后一线治疗（包括之前接受过MEKi）后疾病稳定或疾病进展的患者。

西地尼布和奥拉帕利联合用药对比单药西地尼布或奥拉帕利或标准化疗治疗铂耐药的卵巢癌患者的II/III期研究 (NRG-GY005)

研究背景：该研究旨在评估西地尼布、奥拉帕利和西地尼布联合奥拉帕利与标准化疗 (SOC) 相比在铂类耐药或难治性 (PR) 上皮性卵巢癌 (EOC) 中的疗效。

研究方法：NRG-GY005是一项开放标签、4臂、II/III期优效性试验，受试者为曾接受过1-3线全身治疗的高级别浆液性/子宫内膜样PR EOC患者。治疗组包括：SOC（每周一次紫杉醇、拓扑替康或PLD）、西地尼布、奥拉帕利或西地尼布联合奥拉帕利，随机入组患者。利用基于无进展生存期 (PFS) 的预先计划的中期无效分析来选择进入III期的治疗组。PFS和总生存期 (OS) 是III期的共同主要终点，具有强的总体1型误差控制，设计为效能为90%，PFS的风险比（HR）为0.625。OS将在多层测试程序中的PFS之后进行测试。

研究结果：共有582例符合条件的患者被随机分组；19.6%之前接受过贝伐单抗辅助治疗；543例患者接受了治疗（SOC组：157例；西地尼布联合奥拉帕利：166例；西地尼布单药：168例；奥拉帕利单药：52例）。三个组符合III期PFS标准（SOC、西地尼布联合奥拉帕利和西地尼布单药组）。在III期数据截止时，中位随访时间为42.2个月。SOC、西地尼布联合奥拉帕利和西地尼布单药组的中位PFS分别为3.4、5.2和4个月。西地尼布联合奥拉帕利和西地尼布单药组（相对于SOC）的PFS HR估计值分别为0.796 (95% CI: 0.597-1.06; P=0.145) 和0.972 (95% CI: 0.726-1.3; P=1.0)。SOC、西地尼布联合奥拉帕利和西地尼布单药组的中位OS分别为13.6、12.8和10.5个月。西地尼布联合奥拉帕利和西地尼布单药（相对于SOC）的OS HR估计值分别为1.027 (95% CI: 0.771-1.368)和1.060 (95% CI: 0.795-1.41)。没有观察到新的安全信号。

研究结论：含西地尼布的治疗组显示出基于PFS的临床获益，但并不优于标准化疗。

Alpelisib联合奥拉帕利对比化疗，对无BRCA突变的铂类耐药或难治性高级别浆液性卵巢癌患者的疗效和安全性：EPIK-O试验的初步分析

研究背景：无BRCA突变的铂类耐药/难治性高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 患者预后较差，治疗选择有限。根据临床前和早期临床研究，推测alpelisib可能增强非BRCA突变的HGSOC 患者对PARP抑制剂敏感性。在此，研究者公布了开放标签III期EPIK-O试验 (NCT04729387) 的主要分析结果，该试验在无BRCA突变的铂类耐药/难治性HGSOC患者中探讨了alpelisib联合奥拉帕利对比单药化疗的效果。

研究方法：研究纳入了既往接受过1-3线全身治疗且无种系/体细胞BRCA突变的铂类耐药/难治性HGSOC患者，以1:1的比例随机接受alpelisib（200 mg，每日一次）联合奥拉帕利（200 mg，每日两次）（直至疾病进展）或医生选择的治疗 (TPC，紫杉醇 80mg/m2 每周一次/或聚乙二醇化脂质体阿霉素，40-50mg/m2，每28天一次) 。按最后一次铂类药物剂量（<3个月与3-6个月）、既往PARPi和既往贝伐珠单抗治疗后复发的时间进行分层。无论PIK3CA突变状态如何，患者均被纳入。需要既往使用贝伐珠单抗（除非有禁忌症）；允许使用PARP抑制剂。主要终点是根据RECIST 1.1和BICR确定的PFS。研究者评估的PFS具有支持作用。在2.5%的单侧显著性水平下，估计需要224个事件才能达到93.5%的效能检验0.6的HR。次要终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）和OS。

研究结果：共有180例患者被随机分配至alpelisib联合奥拉帕利组，178例患者被随机分配至TPC。两组之间的基线特征相似。截至2023年4月21日（中位随访时间：9.3个月），分别有33例（18.5%）和30例（16.9%）患者仍在接受alpelisib联合奥拉帕利和TPC治疗。主要终点分析（PFS/BICR）包括244个事件（alpelisib联合奥拉帕利 vs. TPC为134（74.4%） vs. 110（61.8%））。Alpelisib联合奥拉帕利与TPC的中位PFS分别为3.6个月和3.9个月（HR: 1.14；95% CI: 0.88-1.48; 单侧P=0.84）。ORR分别为15.6%（95% CI：10.6%-21.7%）和13.5%（95% CI：8.8%-19.4%）。中位DOR为7.4个月（95% CI：5.0-12.9）与5.6个月（95% CI：3.8 -不可评估）。Alpelisib 联合奥拉帕利与TPC的中位OS分别为10.0个月和10.6个月（HR：1.22；95% CI：0.87-1.71），其中OS事件分别为75例（41.7%）和63例（35.4%）。alpelisib联合奥拉帕利组中最常见（>40%，所有等级）的不良事件包括（所有等级/3级以上）：恶心 (61.7%/9.4%)、高血糖 (52.2%/18.9%)、呕吐 (41.7 %/10.0%）和腹泻（41.1%/2.8%）。

研究结论：EPIK-O未达到其主要疗效目标。在治疗组之间观察到相似的ORR和DOR；这需要对治疗有反应的患者进行进一步分析。Alpelisib联合奥拉帕利治疗的安全性与单药的安全性一致。

参考文献：

1. Avutometinib plus defactinib in recurrent, low-grade serous ovarian cancer: A subgroup analysis of ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201 Part A.2024 SGO.

2. A phase II/III study of cediranib and olaparib combination compared to cediranib or olaparib alone, or standard of care chemotherapy in platinum-resistant ovarian cancer (NRG-GY005).2024 SGO.

3.Efficacy and safety of alpelisib plus olaparib vs. chemotherapy in patients with platinum-resistant or refractory high-grade serous ovarian cancer without BRCA mutation: Primary analysis of the EPI.2024 SGO.

编辑：Faline

审校：Faline

排版：Faline

执行：Faline

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。