惰性T淋巴母细胞增殖性疾病一例

【第三届检验与临床（血液与体液）案例展示全国决赛稿件】

作者 | 席倩1，郭子华2

单位 | 四川省医学科学院•四川省人民医院：1.临床医学检验中心；2.血液内科

前 言

正常情况下，人体T淋巴细胞来源于骨髓，在胸腺中发育成熟，因此在胸腺以外的淋巴结组织或器官中通常无T淋巴母细胞的存在。惰性T淋巴母细胞增殖性疾病（ indolent T lymphoblastic proliferations，iT-LBP）是一种罕见的在胸腺外淋巴组织或器官中出现T淋巴母细胞非克隆性增殖的疾病[1-2]，其临床表现、病理学特点以及流式免疫表型与T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-lymphoblastic leukemia/lymphoma, T-ALL/LBL）相似，容易导致误诊，因此MICM多种手段综合分析对iT-LBP与T-ALL/LBL鉴别诊断至关重要。

案例经过

患者女，53岁，2022年6月因“右侧中下腹部胀痛不适1月”于我院门诊就诊，个人史、家族史无特殊。门诊查体：左侧颈部扪及肿大淋巴结，右腹部扪及一大小约6×5cm包块，无压痛，活动欠佳。余未见异常。

实验室相关检查：血常规（2022.6.23）：白细胞计数8.59×109/L，血红蛋白125g/L,血小板计数118×109/L。肿瘤标志物（2022.6.23）：CA-125＞10000.0 U/mL , CA-153 147.00 U/mL。生化常规、凝血常规、甲状腺功能、免疫球蛋白等未见明显异常。

影像学检查：盆腹腔CT（2022.6.23）：腹主动脉旁见肿大淋巴结，盆腔占位，与子宫、右侧附件及肠管分界欠清。胸部CT（2022.6.23）：未见明显异常。

为明确盆腔占位及肿大淋巴结性质，进一步行左颈部淋巴结组织穿刺活检。2022年6月27日，流式免疫分型（左颈部淋巴结穿刺组织）结果示：见41.61%幼稚T淋巴细胞，表达cCD3、CD4、CD8、CD7dim、CD2、CD5dim、CD38、CD1a，部分表达sCD3、TdT，不表达CD16、CD56、CD117、CD34、CD13、CD33、MPO、CD19、CD10、CD20、CD22、CD79a。考虑T淋巴母细胞淋巴瘤（符合皮质T-ALL免疫表型）。因此临床初步诊断为：T淋巴母细胞淋巴瘤。

2022年7月5日病理活检（左颈部淋巴结穿刺组织）示：肿瘤细胞CK7(+)；CK20(-)；NapsinA(-)；TTF1(-)；PAX-8(+)；WT-1(+)；HNF1β(-)；p16(灶+)；P53(约95%+)；CD125(+)；Ki-67(约40%+)；GATA3(-)；ER(+)；PR(-)；符合转移性癌，免疫表型提示附件来源的高级别浆液性癌。

2022年7月补充免疫组化示：幼稚T淋巴细胞CD3(+)；CD7(+)；CD4(+)；CD8(+)；CD5(+)；TdT(+)；CD99(+)；CD10(+)。外周血TCR重排示：阴性。修正诊断：附件来源的高级别浆液性癌伴惰性T淋巴母细胞增殖性疾病。

遂转妇科于2022年7月19日行经腹卵巢癌肿瘤细胞减灭术。术后病理活检：右附件病理活检：卵巢恶性肿瘤，高级别浆液性癌。右侧输卵管、左侧卵巢、左右侧宫旁组织、右半结肠、大网膜、多点腹膜结节、结肠周淋巴结：均有癌浸润。骶前淋巴结、左侧髂外淋巴结、左侧髂总淋巴结 、腹主动脉表面淋巴结、腹主动脉旁淋巴结：有癌转移。

最终诊断为：卵巢高级别浆液性癌伴惰性T淋巴母细胞增殖性疾病。2022年8月17日予紫杉醇、卡铂化疗后好转出院，后续行规律化疗和随访。

临床案例分析

患者以腹部疼痛起病，查体见左颈部肿大淋巴结和腹部包块，肿瘤标志物CA125显著升高、CD153升高，同时存在盆腔占位和腹主动脉淋巴结肿大，于是高度怀疑卵巢恶性肿瘤，不能除外血液系统肿瘤。为明确肿瘤性质，进一步行左颈部淋巴结组织穿刺活检分别送了流式和病理检查。

流式免疫分型结果提示考虑T淋巴母细胞淋巴瘤，但病理活检提示附件来源的高级别浆液性癌伴淋巴结转移，与流式免疫表型完全不吻合。综合患者临床表现、外周血实验室检查、影像学和病理活检结果，均支持患者为附件来源的恶性肿瘤。

为明确诊断，我们立即联系临床医学检验中心血液实验室和病理科医生，经过激烈的讨论后，进一步补充完善了T淋巴细胞的相关免疫组化和TCR重排检测，结果提示患者左颈部淋巴结中确实存在幼稚T淋巴细胞。外周血TCR重排检测结果为阴性。

最终血液科、临床医学检验中心、病理科、肿瘤科、放射科等医生进行了淋巴瘤MDT讨论，综合上述所有结果，修正诊断为附件来源的高级别浆液性癌伴惰性T淋巴母细胞增殖性疾病。患者转至妇科行经腹卵巢癌肿瘤细胞减灭术。

术后病理活检证实肿瘤细胞为卵巢来源，最终诊断为卵巢高级别浆液性癌伴惰性T淋巴母细胞增殖性疾病。临床诊断思路与流程见图1。因患者有多发淋巴结转移，因此术后一月进行了化疗，后好转出院。

图1 患者临床诊断思路与流程图

检验案例分析与知识拓展

患者血常规正常，流式免疫分型（颈部淋巴结穿刺组织）如图2所示：见41.61%幼稚T淋巴细胞，表达T细胞标志CD7、CD5、CD2、cCD3，共表达CD4和CD8，同时表达幼稚细胞标志TdT和CD1a。结合其门诊病历示左颈部淋巴结肿大和腹部包块，因此我们排除了胸腺瘤，提示临床考虑T淋巴母细胞淋巴瘤（符合皮质T-ALL免疫表型），建议结合病理及遗传学检查综合分析。

图2患者左颈部淋巴结穿刺组织流式细胞免疫分型

异常细胞（红色）表达cCD3、CD7dim、CD2、CD5dim、CD38、CD1a，共表达CD4和CD8，部分表达sCD3、TdT，不表达CD16、CD56、CD117、CD34、CD13、CD33、MPO、CD19、CD10、CD20。

出乎意料的是左颈部淋巴结穿刺组织病理活检提示（图3）：附件来源高级别浆液性癌伴淋巴结转移。于是临床医生与我们进行了临床沟通，综合其临床表现、实验室检查结果、影像学结果及病理活检均支持附件来源肿瘤的诊断。那么如何来解释流式免疫分型中CD4+CD8+TdT+幼稚T淋巴细胞呢？

图3 患者左颈部淋巴结穿刺组织病理活检

A和B为HE染色，A×100倍，B×400倍，肿瘤细胞成团分布，细胞胞体大、胞浆丰富、核染色质较细致、核仁明显。C-H为免疫组化染色，×400倍，肿瘤细胞CK7、PAX8、WT-1、P53、ER、CA125均为阳性。

首先，我们对流式的原始结果进行了复核，确认结果无误，排除了检测的问题。由于人体T淋巴细胞在胸腺中发育成熟，因此在胸腺以外的淋巴结组织或器官中通常无T淋巴母细胞的存在。那么在什么情况下外周淋巴结中会出现CD4+CD8+TdT+幼稚T淋巴细胞呢？

通过查阅大量文献和专家指南，我们发现外周淋巴结中出现CD4+CD8+TdT+幼稚T淋巴细胞的疾病主要包括：

异位胸腺

异位胸腺是在胚胎发育的过程中，胸腺分化和下降过程发生异常而形成的，可见于胸腺原基下降过程中的任何部位，主要包括颈部、心包、纵隔、甲状腺等[3-4]。异位胸腺在临床上非常少见，一般发生于儿童，在成人较为罕见。组织病理活检可见胸腺正常结构，如胸腺小体、胸腺上皮细胞等。免疫组化染色示胸腺上皮细胞角蛋白阳性。本例患者为中年女性、病理活检未见正常胸腺结构，因此排除了此诊断。

胸腺瘤淋巴结转移

胸腺瘤起源于胸腺，是前纵隔最常见的原发肿瘤[5]。根据Masaoka分期系统[6]，Ⅳ期胸腺瘤可有淋巴转移。胸腺瘤常伴有前纵隔肿物，病理活检可见胸腺瘤上皮成分。免疫组化染色：胸腺瘤细胞角蛋白阳性。本例患者无前纵隔肿物，病理活检也未见胸腺瘤上皮细胞，因此排除了此诊断。

惰性T淋巴母细胞增殖性疾病

惰性T淋巴母细胞增殖性疾病（iT-LBP）是一种非常罕见、在胸腺以外淋巴组织或器官中出现T淋巴母细胞非克隆性增殖的疾病。iT-LBP于1999年首次被发现[7]，至今仅有四十余例报道，在第五版WHO淋巴与造血组织肿瘤淋系肿瘤分类概述中，首次将iT-LBP归到了以T细胞为主的肿瘤样病变这一新的亚类中[1]。

其临床表现常伴有多发淋巴结肿大，可发生于外周淋巴结或结外器官如肝、脾、上呼吸道、上消化道等，细胞免疫表型多为CD4+CD8+TdT+[8-9]。iT-LBP常与Castleman病、滤泡树突细胞肿瘤、肝癌、外周T细胞淋巴瘤等同时存在，也可以独立发生[8-9]。目前尚无卵巢高级别浆液性癌伴iT-LBP的相关报道。结合本例患者流式免疫表型和病理活检结果，不能排除该诊断。

T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤

T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）是一类较为常见的T淋巴母细胞克隆性增殖的恶性血液肿瘤。其临床特征常表现为：外周血白细胞常增高，常伴有前纵隔肿物，易发生髓外淋巴结、中枢等浸润。与B淋巴母细胞白细胞/淋巴瘤相比，更易伴有高危遗传学异常，长期生存时间更短，短期复发率更高。

根据WHO造血与淋巴组织疾病分类标准[2]，按照肿瘤细胞免疫表型的不同，可将其分为：早前T淋巴细胞白血病、前T淋巴细胞白血病、皮质T淋巴细胞白血病、髓质T淋巴细胞白血病四个亚型。本例患者幼稚T淋巴细胞免疫表型与皮质T淋巴细胞白血病一致，故不能排除卵巢高级别浆液性癌伴T-LBL的诊断。

因此，根据本例患者的临床特点和检查结果，不能排除其合并iT-LBP或T- LBL的可能。两种疾病的临床表现、病理学特点以及流式免疫表型相似，但前者为一种良性增殖性疾病，无需治疗，而后者是恶性肿瘤，需要进行化疗。故这两种疾病的鉴别诊断对患者的精准治疗和预后评估极为重要。

那么如何鉴别iT-LBP与T-LBL呢？结合相关文献和分类标准，我们进行梳理和归纳，主要的鉴别点包括：

临床表现存在差异。

T-LBL更易出现纵膈肿物[2]，而iT-LBP较少见[8-9]。

骨髓与外周血有差异

T-LBL患者外周血WBC常升高，可伴骨髓、外周血幼稚细胞浸润[2]；而iT-LBP患者外周血情况与合并疾病相关，但骨髓和外周血无幼稚细胞浸润[8]。

病变组织结构和细胞形态有差异

T-LBL患者淋巴结结构破坏，肿瘤细胞呈弥漫浸润或结节状浸润模式，具有明显的异型性[2]；而iT-LBP患者淋巴结结果常不被破坏，幼稚细胞小至中等大小，形态无明显异型性，通常分布于滤泡间区[8-9]。

细胞免疫表型有差异

T-LBL患者肿瘤细胞常伴有细胞表面抗原的异常表达，如CD7表达增强，CD2和CD5表达减弱，CD13、CD33、CD56等抗原异常表达[2]。而iT-LBP患者幼稚T淋巴细胞免疫表型常正常，有文献报道可伴有CD33的表达[10]。

TCR重排有差异

T-LBL患者肿瘤细胞TCR重排为单克隆（阳性）[2]，而iT-LBP患者幼稚T淋巴细胞TCR重排为多克隆（阴性）[8-10]。

本例患者血常规正常，流式免疫表型未见明显异常。因此我们考虑iT-LBP的可能，因此，我们立即联系了病理科医生，对该患者的淋巴结组织结构和淋巴细胞形态进行了复核，如图4所示，该患者淋巴细胞胞体小至中等大小，胞浆少，无明显异型性。

结合CD20和CD3免疫组化染色可见淋巴结还残留有生发中心结构，且CD3+T淋巴细胞位于滤泡间区。因此，我们高度怀疑为卵巢高级别浆液性癌伴iT-LBP。因此，我们立即联系临床医生，建议其补充TCR重排进行克隆性验证，同时完善免疫组化中T细胞标记（CD7、CD2、CD5、CD4、CD8）和幼稚细胞标记（TdT、CD10、CD99）。

图4 患者左颈部淋巴结穿刺组织病理活检

A和B为HE染色，A×200倍，B×400倍，淋巴细胞胞体小至中等大小，胞浆少，形态无明显异型性。C和D分别为CD3和CD20免疫组化染色，×400倍。

果然，如我们所料，最终免疫组化结果如图5所示，该群T淋巴细胞表达CD3、CD7、CD5、TdT、CD99、CD10，共表达CD4和CD8，证实为幼稚T淋巴细胞，同时外周血TCR重排为阴性。因此临床修正诊断为附件来源高级别浆液性癌伴iT-LBP。进一步术后病理活检也进一步证实了该诊断。

图5 患者左颈部淋巴结穿刺组织补充免疫组化染色

A-F分别为CD3、TdT、CD10、CD99、CD4、CD7免疫组化染色，×400倍。幼稚T淋巴细胞表达CD3、TdT、CD10、CD99、CD4、CD7。

案例总结

由于惰性T淋巴母细胞增殖性疾病极为罕见，其临床表现、病理学特点以及流式免疫表型与T-ALL/LBL相似，如果仅根据临床表现和流式免疫分型，很容易造成误诊。

本案例中，我们对外周血相关实验室检测、流式免疫表型、影像学检查、病理活检等检测结果进行了综合分析，结合国内外最新文献、WHO造血与淋巴组织肿瘤分类标准及相关指南与专家共识，从检验的角度在诊断逻辑和思路方面为临床医生提供了重要的建议，协助临床做出了精准的诊断，并为患者的诊断提供了重要的实验室证据。

只有检验与临床相互沟通、紧密合作，通过形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecular biology）即MICM综合诊断才能达到对疾病精准诊断和精准治疗的作用。此外，检验人员在工作中应主动学习临床医学和检验医学相关领域的专业知识，持续跟进国内和国际行业进展，不断提升自己的知识储备和专业能力，才能更好地辅助临床诊疗工作。

专家点评

WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中强调对于血液系统疾病要通过MICM综合分析才能达到精准诊断、预后评估和疗效监测的目的。该病案结合了临床表现、外周血实验室检测、组织流式免疫分型、病理HE染色和免疫组化、细胞遗传学TCR重排以及影像学检查等多种检测结果、综合分析，从临床和检验两个角度展示了临床疾病诊断的逻辑思维，通过层层抽丝剥茧，最终将惰性T淋巴母细胞增殖性疾病这一罕见病例诊断出来。该病案充分体现了实验室检查在临床诊疗中的重要地位，展示了检验与临床沟通的重要性，彰显了多学科协作的强大力量。

参考文献

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志谢：感谢中元汇吉生物技术股份有限公司对【2023年第三届检验与临床（血液与体液）案例展示活动】的大力支持！

编辑：徐少卿 审校：陈雪礼