40年来首款非酒精性脂肪性肝炎创新药获FDA批准上市

·Rezdiffra是40年来首款获FDA批准上市的MASH药物。过去十年，MASH一直是药物研发热点，但由于发病机制复杂，进展寥寥。辉瑞、百时美施贵宝、吉利德、诺华等大型药企都曾在该领域遭遇挫折。

当地时间2024年3月15日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，批准口服小分子药物Rezdiffra （活性成分为resmetirom）用于治疗伴有中度至晚期肝瘢痕形成（纤维化）的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，配合饮食、运动一起使用。这是40年来首款获FDA批准上市的MASH药物。

FDA介绍，MASH是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展到晚期的结果，随着时间的推移，肝脏炎症会导致肝纤维化和肝功能障碍。MASH通常与其他健康问题有关，如高血压和2型糖尿病。据估计，MASH的全球患病率约为4%-6%。

上海市第十人民医院肝胆胰外科主任李俊曾在接受澎湃科技采访时介绍，MASH是一种脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝脏的脂肪含量超出正常范围，西方国家的脂肪肝大多与酒精滥用相关，而中国的脂肪肝则大多与肥胖有关，中国的脂肪肝患病率已经达到30%。与肥胖相关的脂肪肝就是NAFLD，其中MASH占15%-25%。目前临床上对MASH最重要的治疗方式是减肥。

MASH既往名称为非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎（NASH），2023年欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上，来自多个不同国家与地区肝病协会的专家们决议更新这一疾病的命名，呼吁提高对精确疗法和以患者为中心的护理在MASH治疗领域的重要性。

“以前，NASH患者也有明显的肝脏瘢痕形成，但没有可以直接解决肝损伤的药物。”FDA药物评估和研究中心免疫学和炎症办公室代理主任Nikolay Nikolov博士说，“今天对Rezdiffra的批准将首次为这些患者提供治疗选择。”

生物医药行业媒体Endpoints News报道称，Rezdiffra的批发购置成本为每年47400美元（折合人民币约34.1万元），美国非营利性机构临床和经济审查研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）分析认为，如果Rezdiffra的价格在每年39600美元至50100美元（折合人民币约28.5万元至36万元）之间，则具有成本效益。

MASH症状52周消除近30%

据FDA公告，Rezdiffra是一种甲状腺激素受体激动剂（THR-β），在肝脏中激活该受体可减少肝脏脂肪堆积。

Rezdiffra的原研药企Madrigal Pharmaceuticals公告称，此次加速批准是基于一项关键3期临床试验MAESTRO-NASH，试验结果于2024年2月8日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

参加该试验的患者需要进行肝活检，证明MASH引起炎症，伴有中度或晚期肝脏瘢痕形成。在试验中，966名试验参与者被随机分配至3组接受不同的治疗：321人服用安慰剂；322人服用80毫克Rezdiffra；323人服用100毫克Rezdiffra。

结果显示，在第52周时，接受80毫克、100毫克Rezdiffra治疗的患者实现MASH症状消除且肝纤维化未恶化的比例分别为25.9%和29.9%，而安慰剂组中这一比例为9.7%。此外，接受80毫克、100毫克Rezdiffra治疗的患者，分别有24.2%和25.9%实现至少一个阶段纤维化改善且NAFLD活动评分没有恶化，安慰剂组这一比例仅有14.2%。

“在仅仅一年治疗后，一定比例的患者表现出这些变化是值得关注的，因为这种疾病通常进展缓慢，大多数患者需要数年甚至数十年才能出现进展。”FDA在公告中写道。

此外，FDA并不要求使用Rezdiffra治疗的患者进行肝活检。这可能提高患者对该药物的接受度，并有助于拓宽市场。

FDA提醒，Rezdiffra最常见的副作用包括腹泻和恶心。其药物标签中还包括一个安全警告，供医生监测肝酶升高或肝相关副作用的发展，此外，FDA 还建议在接受Rezdiffra药物治疗的人群中限制使用降胆固醇他汀类药物。

FDA声明，Rezdiffra获批后，MAESTRO-NASH试验仍在继续进行中，以验证和描述Rezdiffra的临床益处。

谁能拿下百亿美元市场

著名咨询公司弗若斯特沙利文（Frost & Sullivan）数据显示，全球NAFLD人群稳步增长，预计2030年将达到24.3亿，NASH患者人数将达到4.9亿，NASH药物的全球市场规模有望突破300亿美元。

过去十年，MASH一直是药物研发热点，但由于发病机制复杂，进展寥寥。Intercept Pharmaceuticals的FXR激动剂奥贝胆酸（Ocaliva）曾最接近成为第一个MASH新药，但2023年6月，FDA第二次拒绝其上市申请。专家委员会认为其临床试验使用了替代终点，且副作用明显。辉瑞、百时美施贵宝、吉利德、诺华等大型药企也都曾在该领域遭遇挫折。

不过想分享百亿美元市场的企业仍然不少，靶点“百花齐放”。

美国生物技术公司Viking Therapeutics研发的VK2809靶点与Rezdiffra相同。一项2b期研究中期结果显示，使用10毫克该药物治疗12周后，肝脏脂肪平均相对减少51.7%。该公司的另一款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂VK2735最新2期临床试验展示出优秀的减重数据，公司市值一夜陡增40亿美元。

美国89bio公司开发的成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物Pegozafermin用于治疗NASH的2b期试验结果于2023年9月登上NEJM，试验显示，接受15毫克Pegozafermin治疗的患者有37%得到缓解，而安慰剂组这一数值为2%。目前，Pegozafermin用于治疗NASH的3期试验已经启动。

司美格鲁肽带火的GLP-1类药物也在多项试验中被证明对MASH有效。

在一项包含320名MASH患者的2期临床试验中，诺和诺德研发的司美格鲁肽可改善患者MASH症状，且剂量越高，患者症状消除的比例越高。接受最高剂量（0.4mg）司美格鲁肽治疗的患者有58.9%MASH症状消除。

司美格鲁肽的劲敌、礼来开发的GLP-1/GIP受体双重激动剂Tirzepatide近日公布的最新2期临床试验结果显示，接受最高剂量Tirzepatide治疗的患者有73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除且肝纤维化没有恶化。

勃林格殷格翰与Zealand Pharma联合开发的GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂Survodutide数据强劲，2月公布的2期临床试验结果显示，接受Survodutide治疗的NASH成人患者中有高达83%NASH症状改善，安慰剂组这一数值为18.2%。

国内布局MASH药物的企业包括歌礼制药、众生药业、正大天晴、四环医药、石药集团、拓臻生物、微芯生物、雅创医药、圣和药业、豪森药业等。

进度最快的THR-β激动剂是歌礼制药的ASC41，目前处于临床2期。公司2024年1月公布的52周中期结果显示，服用ASC41片12周后，肝脏脂肪含量相对降幅平均达68.2%，其中高达93.3%的患者肝脏脂肪含量相对降低30%及以上。

法国生物技术公司Inventiva研发的Lanifbranor是全球第一款进入3期临床试验的口服PPAR激动剂，该药物在2022年9月被中国生物制药引进开展临床试验，正大天晴拥有该药在大中华区的独家许可。此前在一项2期临床研究中，接受每日1200毫克Lanifbranor治疗的患者达到了降低脂肪变性活动性纤维化（SAF）评分的主要终点，以及MASH消退、纤维化无恶化的次要终点。但近日Inventiva宣布因安全性事件暂停Lanifibranor治疗NASH的临床3期NATiV3研究的患者招募。

Rezdiffra率先“撞线”之后，MASH药物研发的后续进展如何，仍待观察。