2024 AACR：国产双抗ADC有哪些最新看点？

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2024年第115届美国癌症研究协会年会(AACR)将于4月5日至10日在圣地亚哥举行，AACR年会是全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一，会议关注肿瘤早期研究和创新进展，汇集肿瘤领域的前沿的研究成果。在本次AACR上，中国药企几乎占到ADC报告的一大半，其中有大量新靶点ADC、还有近期备受瞩目的双抗ADC。

双抗ADC结合了双抗和ADC的优势：相较于单抗，其通过双抗可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性；同时，增加了药物安全性。另外，通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。

双抗ADC分为两大类，即双靶点ADC（如MUC1/EGFR ADC）和双表位ADC（如HER2/HER2 ADC）。相较于单抗ADC，双抗ADC的优势包括：（1）双靶点可以增强肿瘤靶向性，减少对正常组织的毒性；（2）可以产生更好的内化，增强杀伤效果；（3）克服因单靶点表达下降而产生的耐药性问题。

作为国内双抗ADC的领衔企业，近日百利天恒宣布收到百时美施贵宝就BL-B01D1开发与商业化许可协议支付的8亿美元首付款。BL-B01D1是一种同时靶向作用于表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体3（EGFR×HER3）的双抗ADC，目前正在开展全球多中心I期临床研究，评估其在转移性或不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性。此外，近日翰森医药与普米斯宣布进一步扩大战略合作关系，将抗EGFR/cMet双特异抗体PM1080（HS-20117）用于ADC产品开发。

鉴于以上，本次AACR会议上，国内企业披露双抗ADC的意愿更加强烈；据不完全统计，约五家国内企业披露10款双抗ADC产品，涵盖靶点包括TROP2、EGFR、HER3、cMet、PTK-7、B7-H3、MUC1、5T4等。

一

思道医药

思道医药是多玛医药孵化的第一个子公司，专注双抗ADC（抗体偶联药物）新药研发。此外，依托股东百奥赛图广受赞誉的RenLite全人抗体发现平台，公司双抗ADC分子具有较强的肿瘤选择性和更好的双靶点协同内吞活性。

目前，公司正在推进三条双靶向双抗ADC管线，均处于临床前开发阶段。其中进展最快的DM001已经进入CMC阶段，预计将于2024年1月启动IND，随后在海外和中国同步开展临床试验。作为一款靶向TROP2 / EGFR 的双抗ADC，DM001的两个靶点都具有较强的内吞功能，共表达肿瘤较多，适应症广；两个母本单臂抗体内吞较弱，减少对正常组织造成的损伤；此外，与肿瘤细胞双靶位的结合，内吞更强、药效更好。基于RenLite™小鼠平台，结合KIH技术，药物正确组装率高达95%以上，极大降低了CMC工艺开发的难度。

DM002是一款全新的靶向HER3和MUC1的双抗ADC药物，由思道医药引进，基于百奥赛图RenLite平台得到的全人源化抗体；HER3与MUC1均为肿瘤治疗潜在靶点，且两者在肺癌、乳腺癌、胰腺癌及结肠癌等多种肿瘤中共高表达。临床前数据显示，DM002显示出了比其母本单抗更高的内吞活性，且在多种HER3不同表达水平的CDX和PDX模型（肺癌、胰腺癌、乳腺癌和结肠癌）中，均显示出了较强的抗肿瘤活性。

二

橙帆医药

橙帆医药（VelaVigo）成立于2021年10月，是一家立足于中国，面向全球的新药研发企业。公司立志以疾病生物学为基础，药物发现为创新引擎，聚焦大分子相关的新技术，包括双抗/多抗，ADC和新分子类型，建立全面覆盖创新药价值链的完整体系，包括构建药物发现新技术平台、CMC开发、转化科学、临床开发，以及商业化的完整能力，致力于研发创新，坚持持久且全方位地开发病患所需的有效创新药物，提供可负担、差异化的高品质生物新药，解决全球患者尚未满足的临床需求。

本次会议中，公司共发布两篇摘要，分别是靶向TROP2/ Nectin4的VBC103和靶向EGFR/cMet的VBC101-F11，具体内容暂时无法查看；其中，VBC103有望通过新的分子设计，实现更好的肿瘤选择性及宽治疗窗，拟用于膀胱尿路上皮癌、三阴性乳腺癌等。

三

多禧生物

多禧生物于2012年12月31日创立，建立了完善的ADC技术平台，拥有不同阶段的30款ADC药物，已成为世界ADC领域不可忽视的引领者。公司拥有自主知识产权的ADC药物平台涵盖：50余种新型智能化连接子（包括定点偶联）；5大类不同机理高活性小分子系列化合物；完善的抗体发现、工程改造和生产工艺优化技术；完整的ADC药物动物体内外评价、药物结构确证、分析方法开发与验证等体系。公司拥有多项PCT国际申请，专利申请数目超500项，其中仅在美国获得授权的专利就达23项。至今公司已投入研发费用4亿人民币，引进了一大批先进的研发、检验和中试生产设备，建立了完善的研发和中试平台。

DXC024是针对TROP2和EGFR的双抗ADC，与基于完全独立的EGFR和TROP2 IgG抗体构建的ADC相比，药物可能具有更广泛的功效，更小的靶毒性，并增强对EGFR或TROP2抗原的亲和力。本次披露的数据显示：（1）药物对A431, MDA-MB-468, Calu3, MCF-7细胞具有很强的杀伤活性，IC50为单个到10个数字pM。（2）在体内，在Calu3异种移植模型中，单次注射剂量低至4.6 mg/Kg时，显示出良好的持久抗肿瘤反应。

四

百奥赛图

百奥赛图是一家创新技术驱动新药研发的国际性生物技术公司，基于其自主研发并拥有完全独立知识产权的全人抗体RenMice®平台（RenMab®、RenLite®和RenNano®小鼠），将单抗、双抗和纳米抗体开发技术平台、动物体内药效筛选平台、强大的临床开发能力有机整合在一起，形成了独具特色、涵盖药物研发全流程的新药研发能力。

公司基于SUPCE技术，采取大片段原位替换策略，替换人源抗体基因序列，保留小鼠Fc区域序列，保证全人抗体的产生和免疫系统发育正常，RenMice平台具有丰富多样性、高亲和力和强特异性抗体的产生能力，在抗体药物开发过程中更具优势。

1、 全人抗体RenMab®小鼠

RenMab®小鼠中，编码重链和κ轻链的小鼠抗体可变区基因被原位替换为人相应的基因，保留完整的鼠源的恒定区以及重要调控元件，同时敲除鼠源λ链基因。RenMab®小鼠的人源化抗体基因替换长度和完整性显著优于同类已有模型。与正常小鼠相比，RenMab®小鼠的免疫系统发育并无异常。由于其具有更为丰富的抗体基因多样性，RenMab®小鼠在抗体药物开发过程中具有更高的潜力，可以得到更多的强特异性、高亲和性、丰富多样性的抗体药物。

2、全人抗体RenLite®小鼠

在RenLite®小鼠中，重链可变区基因被原位替换为人的相应基因，同时轻链可变区基因被替换为单一人轻链可变区基因。固定轻链并不影响抗体在小鼠体内完成亲和力成熟，RenLite®小鼠同野生型小鼠一样，可生成具有高亲和力、特异性和多样性的候选抗体分子，以供下游抗体药物筛选。同时RenLite®小鼠生成的共轻链抗体可大幅提高后续组装双抗等复杂药物分子的效率。

3、全人纳米抗体RenNano®小鼠

纳米抗体分子量小、渗透性好，可穿越血脑屏障、浸润肿瘤，到达普通抗体所无法到达的区域；同时，由于其CDR3区较普通抗体更长，所以能触及GPCR等困难靶点的隐秘表位，对于破解难治疾病具有重要意义。

RenNano®小鼠是百奥赛图在其全人抗体小鼠RenMab®的基础上，进一步对抗体恒定区进行改造生成的，可以直接产生全人仅重链抗体（HCAb）。与世界上为数不多的其它纳米抗体模型相比，百奥赛图的RenNano®小鼠携带有原位置换的完整的人类抗体重链可变区基因，其产生的全人单链抗体序列无需再经过体外人源化改造便可用于药物开发，节省了大量的时间和费用，也降低了后续开发的风险。基于小鼠的快速繁殖能力以及成熟的鼠单抗制备技术，与羊驼等其它单链抗体动物相比，RenNano®小鼠可以用来进行规模化高通量全人HCAb的开发。用多种不同抗原免疫RenNano®小鼠后，可获得CDR3序列多样、识别表位丰富的HCAb抗体。这些抗体结合抗原不依赖轻链，并且具有nM级别的高亲和力。实验表明，RenNano®来源的抗体在体外、体内具有良好的生物学功能。生成的纳米抗体结构简单、无需配对，适合模块化组装，易于构建双/多抗、CAR-T等。

基于上述平台，公司多家企业达成ADC产品开发合作，特别是与ADC Therapeutics、思道医药在内的企业达成了多项双抗ADC合作。

目前，公司聚焦肿瘤、自身免疫、代谢及抗感染等多个疾病领域，充分利用独特的创新药物开发优势，现已拥有包含单克隆抗体、双特异性抗体、ADC药物等在内的十多个研发管线。

本次披露的BCG033一款PTK7/TROP2双抗ADC，双抗是通过百奥赛图RenLite平台生成。临床前数据表明，BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均显示出强大的抗肿瘤活性；有望治疗PTK7/TROP2共表达的多种实体瘤。

BCG022是针对HER3以及MET的双抗ADC药物，目前正在使用多种PDX模型对其药物疗效进行筛选验证。BCG022可以结合多种HER3/MET共表达的癌细胞系，包括NSCLC、胃癌、肝癌、结直肠癌和胰腺癌；在PDX模型中，与基准和亲本ADC相比，BCG022在体内表现出更强的抗肿瘤活性。

作为本次大会展出最多数量双抗ADC的企业，本次还将披露BCG017（靶向PTK7/EGFR）、BCG019（靶向EGFR/HER3）、BCG016（靶向5T4/Muc1）的最新研究数据。

五

信达生物

信达生物成立于2011年，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物。公司已有10个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福可苏®）和托莱西单抗注射液（信必乐®）。同时，公司目前还有3个品种在NMPA审评中，4个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有19个新药品种已进入临床研究。

近年来，公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30多项战略合作。

其中在ADC领域，信达生物曾在2021年6月、以及2023年12月，先后与Synaffix签订技术许可协议，利用Synaffix专有ADC平台，包括GlycoConnect®，HydraSpace® 以及其toxSYN®，开发同类最佳ADC产品。

本次会议披露的IBI3001是一种潜在全球首创的定点偶联 B7-H3/EGFR 双抗ADC ，拟开发用于治疗多种实体瘤。

参考资料

1、各公司官网

2、E药学苑、药研网

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