骨痛多年治疗无效，没想到“罪魁祸首”竟是这种药物！

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一文了解

撰文丨边平达

半年前，门诊来了一个七旬王阿姨（化名）。王阿姨体型消瘦（身高1.64米，体重41公斤，体重指数仅为15.24），依靠助行器行走，一进诊室就说：“疼死了！我不想活了！”

这是怎么一回事呢？

求医八年，疼痛却逐渐加重

王阿姨年轻时身材姣好，1米65的身高，体重50公斤左右。

约在八年前，王阿姨发现自己逐渐消瘦，怀疑是“生了肿瘤”，便到当地某三甲医院就诊。但经过全身检查（包括骨髓穿刺）后，医生未发现原因，也未作处理。当时血生化检查示碱性磷酸酶正常（105U/L），但血磷偏低（0.79mmol/L，参考值0.96～1.62）。

约在四年前开始，除了体重进一步下降外，王阿姨出现髋部疼痛，夜间常“吊脚筋”，不能久立，并出现行走障碍。三年前开始，王阿姨行走障碍进一步加重，外出时需要依靠助行器。

曾多次到当地多家医院就诊，腰椎磁共振检查示：“腰2/3、3/4、4/5椎间盘变性、膨出，腰5/骶1椎间盘变性、突出”，多次抽血测血生化示碱性磷酸酶增高（最高为294U/L）（参考值50～135），血磷下降（0.70mmol/L左右）（参考值0.80～1.60）。曾经服用过活血化瘀的中药、中成药，但效果都不明显。

二年前，王阿姨去当地某医院就诊，双能X线吸收法（DXA）骨密度检查示骨质疏松（其中腰椎1-4骨密度T值为-4.5、全髋部T值为-4.6）。医师予片（70毫克，每周服用1次）抗骨质疏松，但王阿姨连续服用6个月后，髋部疼痛没有明显缓解。

疼痛未除，骨折又反复出现

一年前，王阿姨在无明显诱因下出现难以忍受的双侧肋部疼痛，不能翻身，不能穿衣，甚至不敢大声说话，觉得“生不如死”。外院DXA骨密度复查发现腰椎1-4骨密度上升（T值为-3.5），而全髋部骨密度下降（T值为-5.0）；胸部CT+肋骨重建示：“左侧第5、7肋骨，右侧第8肋骨新近骨折，右侧第3、5、9肋骨陈旧性骨折”。

半年前，我院门诊血生化检查血磷为0.63mmol/L（参考值0.81-1.51），碱性磷酸酶为133U/L；骨代谢标志物检测示骨质丢失快（其中I型胶原羧基端肽β特殊序列为838.8pg/ml，参考值＜573），而25-羟基维生素D（31.57ng/ml）和甲状旁腺素（31.9pg/ml，参考值15.0-65.0）水平正常；胸腰段磁共振示椎体呈双凹变。

追问病史，发现王阿姨有慢性乙型肝炎病史30年，11年前开始服用（每日10毫克）抗病毒治疗至今。结合临床症状和检查，考虑王阿姨长期骨痛、行走障碍、反复骨折的原因，是因为长期服用阿德福韦酯导致低磷骨软化症。故立刻停止服用阿德福韦酯片，改用片抗病毒治疗，并服用胶丸（每日0.25～0.50微克）和碳酸钙D3片（每日1片）。

王阿姨在接受上述治疗后，血磷逐渐上升（3个月时复查血磷为0.82 mmol/L），骨痛逐渐缓解，活动能力持续改善。近期来门诊复诊，血磷已恢复正常（1.12mmol/L），骨痛基本消失，而且行走时已不需要助行器了。

阿德福韦酯可引起低磷骨软化症

近年来发现，长期服用阿德福韦酯可以损害肾脏近曲小管功能，导致包括磷酸盐在内的多种物质的重吸收减少，由于血磷低下，导致新形成骨骼基质不能正常矿化，从而诱发骨痛、行走障碍，甚至反复骨折[1]。国内有学者对243例慢性乙型肝炎患者服用后平均随访3.8年，发现49例（20.2%）出现低磷血症[2]。

在王阿姨八年求医过程中，之所以一直未找到病因，主要是因为医生对血磷降低缺乏应有的警觉[3]。与血钾、血钠和血钙相比，血磷常常被人们所忽视，其实血磷作为一种基本元素，在人的生命活动（特别是在骨骼的发育和矿化）中起着重要作用。磷是骨骼羟基磷灰石的构成组分之一，磷含量不足时，羟基磷灰石形成障碍，从而导致骨软化。

由于骨骼矿化障碍，在接受DXA骨密度检查后，可发现患者骨密度比同龄人低，但DXA骨密度检查不能区分低磷骨软化和骨质疏松症。与骨质疏松症患者不同，骨软化症患者在接受抗骨质疏松药物（如）治疗后，骨密度不会出现明显升高，疼痛等症状也不会明显缓解[4]。

因此，长期（特别是3年以上）服用阿德福韦酯的慢性乙型肝炎患者，应注意定期随访，如出现血磷下降、碱性磷酸酶异常升高，或出现长期骨痛、行走障碍，就应考虑是药物阿德福韦酯所致，需及时换用其他抗乙肝病毒药物[5]。

参考文献：

[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中国低血磷性佝偻病/骨软化症诊疗指南 [J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2022，15（2）：107-119.

[2]田敬华，何艳群，马小艳，等.慢性乙型肝炎患者在阿德福韦酯治疗期间的肌酐和血磷水平变化[J].中华肝脏病杂志，2013，21（3）：239-240.

[3]翟淑越，谢彦军，王冰洁，等.71例阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的文献分析[J].中国药物警戒，2015，12（5）：290-295.

[4]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2022）[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，2022，15（6）：573-611.

[5]章振林，魏哲.阿德福韦酯引起肾小管损害和骨软化临床研究进展 [J].中华内科杂志，2018，57（12）：935-937.

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本文来源丨医学界内分泌频道

责任编辑丨舒豪

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