南方科技大学沈庆涛等团队合作在神经胶质肿瘤领域取得重磅进展

胶质母细胞瘤( GBMs )是最致命的原发性脑肿瘤，即使在侵袭性治疗下，其存活率也很有限。由于无法准确区分正常增殖细胞和独特的肿瘤细胞，目前的GBM治疗方法存在缺陷。线粒体对GBMs至关重要，并可作为潜在的治疗靶点。

近日，南方科技大学沈庆涛及海军军医大学陈菊祥共同通讯在PNAS上在线发表题为“Dysregulated inter-mitochondrial crosstalk in glioblastoma cells revealed by in situ cryo-electron tomography”的研究论文，该研究利用冷冻电镜断层扫描技术来定量研究随机采样的线粒体在GBM细胞的原生细胞环境中的纳米级细节。

结果表明，与无癌脑细胞相比，GBM细胞拥有更多的用于通信的线粒体间连接类型。此外，图谱揭示了GBM细胞中微管依赖的线粒体纳米隧道样桥作为另一种线粒体间结构。这些量化的线粒体间特征，连同其他线粒体-细胞器和线粒体内特征，足以通过预测模型区分GBM细胞和无癌脑细胞。总之，该研究破译了高分辨率的线粒体间结构签名，为GBM和其他线粒体相关疾病的诊断和治疗干预提供线索。

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的实体肿瘤，其致命性强，预后极差。胶质母细胞瘤( GBM ,世界卫生组织( WHO )) IV级)，侵袭性最高，占实体的一半以上。GBM的一个长期存在的特征是肿瘤内的异质性。其主要细胞成分包括异质性胶质母细胞瘤干细胞( GSCs )及其分化的细胞。值得注意的是，一些GSCs相对静止，可以逃避治疗，包括手术切除和放化疗，这可能是由于与增殖的GSCs和分化的GBM细胞相比，它们具有独特的遗传、代谢、功能和结构特征。某些GSCs的增殖会促进放化疗后GBM的生长，导致GBM的频繁复发。过度切除或过度放化疗治疗必然会损伤正常的增殖细胞，引起严重的并发症。因此，迫切需要根据正常细胞和不同类型GBM细胞之间的差异进行更精确的治疗。

周围和突起区域，特别是后者，可能是GBM细胞的侵袭部位，负责肿瘤的增殖、进展、沟通、寻路和治疗抵抗。有趣的是，线粒体通过这些区域从脑细胞，如星形胶质细胞和胶质细胞运输到GBM细胞，作为促进肿瘤发生的体内机制，以及它们在异质性GBM细胞之间的运输事件。线粒体参与癌症生物学的研究可以追溯到20世纪50年代，当时Otto瓦尔堡发现即使在氧气存在的情况下，癌细胞也更喜欢通过糖酵解而不是氧化磷酸化来利用能量。除了线粒体生物能量学，线粒体的其他方面，如膜动力学、生物发生和周转、信号事件、线粒体-内质网( ER )相互作用等，在肿瘤发生中也具有复杂的作用。越来越多的证据表明，线粒体在GBM中发生了基因改变、功能失调和代谢重编程。然而，这些变异背后的机制仍然知之甚少，并且从结构角度缺乏可靠的直接证据。

目前关于GBM细胞线粒体超微结构的知识主要来源于荧光和透射电子显微镜( TEM )。不幸的是，荧光显微镜主要工作在固定细胞上，受到标记伪影的影响，并且缺乏纳米级细节。传统的TEM主要产生二维图像，通过化学固定、脱水、树脂包埋和重金属染色不可避免地引入结构伪影。作为一种新兴的技术，冷冻电子断层( cryo-ET )通过快速冷冻，原始地保存了线粒体的高分辨率结构。它可以将细胞器在其未受干扰的生理和病理细胞环境中的直接可视化到广泛的三维( 3D )细节。

然而，这些来自于冷冻电镜的高分辨率三维细节是以牺牲数据采集时的小视场为代价的。这就导致了只有一小部分大型的、错综复杂的真核细胞的有偏观测。基于此，该研究通过随机成像GBM细胞和两种类型的无癌细胞：星形胶质细胞和小胶质细胞的突起和外周区域的数百个区域，极大地克服了冷冻电镜的局限性。对随机收集的图像进行定量分析显示，无癌细胞类型和来自两个不同患者的两种原发性GBM细胞系的线粒体中心细胞器串扰特征和线粒体内特征存在显著差异。总之，该研究研究表明使用cryo - ET作为生物标志物技术来破译独特的高分辨率3D结构信号的潜力。这为GBM和其他线粒体相关疾病的诊断和治疗提供了可能的途径。

线粒体在不同细胞类型中的分布（图源自PNAS）

该论文的共同第一作者为南方科技大学生命科学学院研究副教授王睿和博士研究生雷欢，通讯作者为副教授沈庆涛，南方科技大学为论文第一单位。该研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的资助。冷冻电镜数据收集和处理主要在南方科技大学冷冻电镜中心完成，并获得了中心的大力支持。

参考信息：

https://doi.org/10.1073/pnas.2311160121