合肥工业大学冯乙巳课题组：光氧化还原和N-杂环卡宾协同催化Suzuki-Miyaura型反应

导语

酮类化合物是有机化学中的重要结构单元和合成砌块，广泛存在于香料、杀虫剂和光电材料中。尽管有诸多的合成方法，但合成化学家们一直致力于探索新颖、实用的酮合成策略。为了使反应高效，必须寻找适宜的反应试剂，以避免有毒金属、复杂添加剂或严苛的反应条件。

从商业市售或合成中获得的有机硼酸由于其低毒性、相对稳定性和良好的官能团耐受性，被认为是一种有价值的合成中间体。虽然有机硼酸在传统有机合成中蓬勃发展，但在可见光催化领域仍然相对滞后，这可能归因于有机硼酸具有较高的氧化电位（+ 2.5V）。为了克服上述的困难，研究人员开发了一系列优雅的策略，包括使用反应底物、氧化剂、碱或溶剂辅助活化的方法（图1，A1）。虽然上述方法具有一定的合理性和可行性，但是通过有机硼酸所产生的自由基在后续的成键方法上却很单一，这在一定程度上限制了这些优雅方法的应用。

N-杂环卡宾催化剂（NHC）是一种独特的Lewis碱性催化剂，利用极性反转的手段来介导各种有机转化。光催化的复兴加速了自由基化学的发展，将可见光催化与NHC催化结合起来，可以在温和条件下实现N-杂环卡宾介导的自由基反应。Scheidt、Studer和Chi分别报道了在碱存在的情况下，通过N-杂环卡宾催化剂与芳基酰基咪唑、酰基氟化物或酰基酯类的反应，在原位生成缺电子的酰基三氮唑的中间体。这种中间体可以通过单电子还原的过程，形成一个持久的自由基，进而与瞬态的自由基进行交叉偶联，形成酮类化合物。受到上述启发，合肥工业大学冯乙巳课题组在此报道了在光与卡宾协同作用下，以芳基酰氟与烷基硼酸衍生物作为原料，利用光照的条件，实现了一种温和、简单、有效的酮合成反应（方案1），相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.4c00334）。

方案1（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

光氧化还原和N-杂环卡宾协同催化Suzuki-Miyaura型反应

首先，作者选用对溴苯甲酰氟（1，1.0 equiv），N-叔丁氧羰基吡咯烷-2-硼酸（2，2.0 equiv）为模型底物，Cs2CO3（2.0 equiv）为碱，N1结构的盐作为卡宾催化剂的前驱体，光敏剂PC-1，于氩气气氛和10W蓝色LED下在1.5 mL乙酸甲酯中室温反应6小时，可以67%的分离产率得到目标产物3（方案2）。

方案2（来源：Org. Lett.）

在得到最优反应条件后，作者分别对苯甲酰氟和烷基硼酸进行了底物范围的探索（方案3、4）。结果表明，该合成方案已成功地应用于多种苯甲酰氟衍生物。相应的酮类化合物被得到以良好至中等的收率（31-73%）（方案3，3-21)。值得强调的是，卤素取代底物也表现出良好的相容性，这为进一步的转化提供了一个平台。当苯环上的甲基在邻位、间位或对位（5和18-19）时，产率接近，这表明芳香核中的空间效应不明显。通过进一步考察发现，二取代底物包括2,4-二甲基酰氟和3,4-二甲氧基酰氟（20，21），也可以顺利反应，获得良好的产率。接下来，烷基硼酸的广泛适用范围也得到了证实，酰基氟化物可以与多种初级烷基硼酸反应生成酮类化合物，产率为39−73%（22-32）。即使使用较长的烷基链，反应也能顺利地进行。在考察过一级的烷基硼酸之后，进一步考察了仲烷基硼酸发现其收率均大于一级的烷基硼酸（54-77%），除了苄基硼酸以外，仲烷基硼酸比伯烷基硼酸的酰化更容易。值得注意的是，即使是小型的四元环状结构也能产生可接受的结果，这将有助于天然产物、药物和其他生物活性分子的后修饰。最后，作者测试了叔丁基硼酸的反应性，结果表明这种方法也适用于具有显著位阻的底物。

方案3（来源：Org. Lett.）

方案4（来源：Org. Lett.）

为了证明该方法在合成上的应用及将廉价的烯烃进行快速增值的重要性，作者进一步探讨了烯烃的双官能团化是否可行，如图方案5所示，对苯乙烯基衍生的生物活性分子包括：薄荷醇、非诺贝特、雌酚酮及樟脑烷酸进行了研究，结果表明，三种组分的区域选择性偶联产物的产率适中（41-56%）。

方案5（来源：Org. Lett.）

最后，作者进行了一系列的探索性实验对该光氧化还原体系的机理进行了探究（方案6）。实验结果表明：（1）烷基自由基参与了反应的路径；（2）对溴苯甲酸根阴离子的存在；（3）酰基三氮唑盐是重要的中间体；（4）芳基酸根阴离子可以与烷基硼酸形成四配位的有机硼中间体。通过DFT计算，验证了该反应过程中的两个关键步骤的可行性。

（1）自由基的捕获实验

（2）SN2实验与1-（溴甲基）-4-氯苯

（3）酰基三氮唑盐的活性测试

（4）荧光淬灭实验与循安伏安实验

（5）密度泛函数计算

方案6（来源：Org. Lett.）

根据上述的机理研究及之前的文献报道，作者提出了两种可能的转换机制，如方案7所示。首先，由芳酰基氟化物和Cs2CO3原位反应，形成碳酸双酰酯（Int-1），然后碳酸双酰酯和NHC催化剂反应得到酰基三氮唑离子（Int-2）、芳甲酸根阴离子和二氧化碳。同时，在光照的作用下激发的*Ir(dF(CF3)ppy)2(dtpbpy)]PF6[E1/2 red（*Ir III/Ir II）= +1.21 V vs SCE]被苯甲酸阴离子还原猝灭，产生芳甲酰基自由基（Int-3）和Ir II。Int-3与烷基硼酸结合，在溶剂的促进作用下分解为瞬态烷基自由基和Int-4。由于氟离子与Int-4具有较强的结合能力，苯甲酸盐阴离子被释放。Ir II的还原态（E1/2 red =−1.37VvsSCE）可以通过SET（单电子转移）过程还原缺电子酰基三氮唑（Int-2），获得持久的自由基Int-5，并伴随这光催化循环的关闭。接下来，在持久性自由基效应（PRE）的引导下，用Int-5捕获瞬态烷基自由基，得到的Int-6最终分解成相应的酮类化合物，并使NHC催化体系再生。然而，不能完全排除激发态下的光敏剂被苯甲酸阴离子与烷基硼酸络合形成的中间体所猝灭。故此，作者也提出了另外一种可能的反应路径。

方案7（来源：Org. Lett.）

总结

作者通过可见光氧化还原与N-杂环卡宾协同催化的模式，开发了一种温和、简单、有效的烷基芳基酮的合成方法。该策略不仅可以容忍广泛的烷基硼酸，包括具有挑战性的初级烷基，而且还能有选择性地实现烯烃的双官能团化。机理研究表明，芳基甲酸根阴离子在反应中发挥着独特作用。

本篇工作的通讯作者为合肥工业大学冯乙巳教授、李晓萱副教授和张琪副教授，博士研究生李世豪为该论文的第一作者。上述工作得到了国家自然科学基金（21971050）的资助。

教授简介

冯乙巳，教授，博士生导师。近年来，主持完成国家自然科学基金项目、安徽省科技计划项目、科技部中小企业技术创新基金、安徽省教育厅自然科学研究重点项目、安徽省科技攻关计划项目等多项科研项目及其他各类委托科研项目6项，申请发明专利26项，目前授权专利12项。主要研究方向为纳米催化研究、有机化工、药物研究与开发、化工生产废弃物资源化利用等。

邀稿

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