约7亿中国人感染！《柳叶刀》子刊：新药根除幽门螺杆菌超90%！

▎药明康德内容团队编辑

幽门螺杆菌感染影响着全球近50%的人群，是导致慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等疾病的重要原因。据统计，中国人群当前感染率在50%~56%（约7亿人被感染），是影响公共健康的因素之一。根除幽门螺杆菌可降低胃癌发生风险，已被推荐为胃癌一级预防策略。

根除幽门螺杆菌有多种方案，但普遍面临着不同程度的耐药挑战。过去30多年来的一线策略是质子泵抑制剂、阿莫西林和克拉霉素（PPI-AC）的三联疗法，但近年来幽门螺杆菌对克拉霉素耐药性有所增加，标准PPI-AC三联疗法根除率有所下降，在部分国家和地区甚至下降到80%以下。含铋四联疗法（铋剂、一种质子泵抑制剂和两种抗菌药，BQT）被推荐作为原发性克拉霉素耐药率较高地区的一线治疗策略，但BQT也存在给药复杂、不良反应高等问题。此外，其他被推荐用于根除幽门螺杆菌的抗生素，如甲硝唑、左氧氟沙星等被广泛用于治疗其他感染性疾病，幽门螺杆菌对部分抗生素的耐药性也开始增加。

近日，The Lancet Infectious Diseases发表一项研究，表明创新口服药物rifasutenizol（TNP-2198）单药治疗或联合治疗策略在健康受试者和幽门螺杆菌感染者中普遍耐受性良好。Rifasutenizol、雷贝拉唑、阿莫西林的三联治疗方案表现出良好的疗效，或可作为根除幽门螺杆菌的新方案。

图片来源：The Lancet Infectious Diseases

该研究在健康受试者（年龄18~55岁，78例）和无症状的幽门螺杆菌感染者（年龄18~65岁，168例）中开展了4项rifasutenizol相关随机对照试验。试验1~3主要研究终点为rifasutenizol的耐受性、安全性和药物代谢动力学，试验4主要研究终点为幽门螺杆菌根除率。具体如下：

• 试验1-健康人群队列，rifasutenizol单剂量递增 vs. 安慰剂：在7个健康受试者队列（每个队列10例）中进行的双盲、随机、安慰剂对照、单次剂量递增1期试验，研究人员将每个队列的受试者以4：1的比例随机分配，接受50 mg、100 mg、200 mg、400 mg、600 mg、800 mg或1000 mg的rifasutenizol或安慰剂。

  
  

• 试验2-无症状的幽门螺杆菌感染队列，rifasutenizol多剂量递增 vs. 安慰剂：在3个无症状的幽门螺杆菌感染队列（每个队列16例）开展的双盲、随机、安慰剂对照、多次剂量递增1期研究，研究人员以3：1的比例将每个队列受试者随机分配，接受200 mg、400 mg、600 mg的rifasutenizol或安慰剂，每日2次，持续14天。

  
  

• 试验3-无症状的幽门螺杆菌感染队列，剂量探索和概念验证：在4个无症状的幽门螺杆菌感染队列（每个队列10例）开展的开放标签、随机、多次给药、剂量探索2a期试验，研究人员将受试者以1：1：1：1的比例随机分配接受下列方案之一：

• 试验4-无症状的幽门螺杆菌感染队，幽门螺杆菌根除方案探索和方案确认：在4个无症状的幽门螺杆菌感染队列中开展的开放标签、随机、多次给药、剂量探索2b期试验，研究人员将受试者（80例）以2：2：1：1：2的比例随机分配接受下列方案之一：

Rifasutenizol具有良好的安全性和耐受性

研究结果显示，无论是rifasutenizol单剂量（50~1000 mg）或多剂量（200~600 mg，2次/日），还是rifasutenizol与雷贝拉唑和阿莫西林联合用药，在4项试验中均显示出良好的安全性和耐受性。未报告有死亡或严重不良事件（SAE）。

文章表示，rifasutenizol双联疗法（试验3）的药物相关不良事件略多于200 mg和400 mg的rifasutenizol单药治疗（试验2），但略少于600 mg的rifasutenizol单药治疗，而400 mg的rifasutenizol双联和三联方案的药物不良事件发生率类似，这意味着rifasutenizol、雷贝拉唑和阿莫西林联合用药无特有的安全性问题。双联或三联治疗中常见的不良事件，如血清肌酐升高，都是轻度、一过性的，无需临床干预即可恢复正常。

Rifasutenizol在50~800 mg剂量范围内表现出线性药代动力学特征，与其他联合用药的药物之间无明显的药代动力学相互作用。进食可使rifasutenizol的血药浓度-时间曲线下面积略微升高。

Rifasutenizol三联方案根除率均超过80%

在试验3中，双联方案（不同剂量rifasutenizol+雷贝拉唑）和三联方案（rifasutenizol+雷贝拉唑+阿莫西林）给药中，双联方案治疗后4~6周对幽门螺杆菌根除率存在剂量依赖性影响。幽门螺杆菌根除率随着rifasutenizol给药剂量的增加而增加，其中200 mg、400 mg和600 mg的rifasutenizol根除率分别为0%、30%和40%，确认rifasutenizol的有效剂量为400 mg。400 mg的rifasutenizol三联方案治疗4~6周后，幽门螺杆菌根除率为80%。

在试验4中，方案4（三联方案）7天内幽门螺杆菌根除率为100%；治疗14天后，方案1和方案2的三联方案根除率分别为95%和89%，表明rifasutenizol三联方案可有效根除幽门螺杆菌。

文章表示，试验2中，rifasutenizol单药治疗未表现出根除幽门螺杆菌的作用，提示质子泵抑制剂的联合使用在根治幽门螺杆菌方面具有重要作用。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌并增加胃内pH值，从而提高抗幽门螺杆菌的药物疗效，从本次研究结果来看，rifasutenizol联合质子泵抑制剂雷贝拉唑后，可达到0%~40%的剂量依赖性幽门螺杆菌根除率。试验4的方案3显示了这种双联干预策略的最佳治疗效果，达到了50%的根除率。

小结

总之，rifasutenizol在健康受试者中单次给药（50~1000 mg）和在幽门螺杆菌感染者中多次给药（200~600 mg，每次2次），均显示出可接受的安全性、耐受性和药物代谢动力学特征。在幽门螺杆菌感染者中，rifasutenizol、雷贝拉唑和阿莫西林联合用药安全且耐受性良好，未观察到药物相互作用。Rifasutenizol三联方案在幽门螺杆菌患者中的根除率均超过80%，这些结果均支持进一步开展rifasutenizol治疗幽门螺杆菌感染的研究。

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参考资料

[1] Li X, Liu Y, Wang M, et al. Safety, pharmacokinetics, and efficacy of rifasutenizol, a novel dual-targeted antibacterial agent in healthy participants and patients in China with Helicobacter pylori infection: four randomised clinical trials. Lancet Infect Dis. 2024 Feb 12:S1473-3099(24)00003-3. doi: 10.1016/S1473-3099(24)00003-3. Epub ahead of print. PMID: 38359854.

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