治疗自免疾病，驯鹿生物CAR-T产品两项研究数据获国际期刊发表！

▎药明康德内容团队编辑

近期，驯鹿生物宣布其开发的全人源靶向BCMA的CAR-T细胞产品伊基奥仑赛注射液（研发代号CT103A）治疗自身免疫性疾病的两项研究者发起的临床试验数据分别在国际权威学术期刊EMBO Molecular Medicine、《美国国家科学院院刊》（The Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）上发表。这两项研究数据分别初步展现了伊基奥仑赛注射液治疗难治性重症肌无力、免疫介导坏死性肌病的潜力。在中国，伊基奥仑赛已于2023年6月获批治疗复发/难治多发性骨髓瘤成人患者。

伊基奥仑赛治疗难治性重症肌无力的研究数据

2月26日，EMBO Molecular Medicine正式发表了伊基奥仑赛注射液治疗2例难治性重症肌无力（MG）受试者的临床研究论文——B cell lineage reconstitution underlies CAR-T cell therapeutic efficacy in patients with refractory myasthenia gravis。该研究初步展现了靶向BCMA的CAR-T疗法在MG治疗中的良好耐受性和安全性以及持久的临床疗效。

MG是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头（NMJ）传递障碍的自身免疫性疾病。乙酰胆碱受体（AChR）抗体是最常见的致病性抗体。此外，针对突触后膜其他组分，包括肌肉特异性受体酪氨酸激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4（LRP4）及兰尼碱受体（RyR）等抗体陆续被发现参与MG发病。目前，MG的治疗仍以胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换以及胸腺切除为主。患者主要的死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。

本次在EMBO Molecular Medicine上发表的是一项研究者发起的开放评价输注伊基奥仑赛注射液治疗复发/难治性抗体介导的神经系统特发性炎症性疾病的安全性和有效性的探索性临床研究，该试验的研究者为华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授团队。

该研究中入组了2例难治性MG受试者，其中1例受试者为33岁女性，AChR-IgG和Titin-IgG阳性，入组前21个月接受了胸腺切除术治疗，经胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂及靶向CD20单抗治疗仍未达到临床缓解；另1例受试者为60岁女性，MuSK-IgG4阳性，20年病史，既往接受过激素、免疫抑制剂、靶向CD20单抗等多种治疗无效。2例受试者分别接受了1.01×106CAR-T/Kg和0.96×106CAR-T/Kg的伊基奥仑赛注射液单次回输治疗。

安全性数据显示：2例受试者中，仅1例受试者发生了1级的细胞因子释放综合征（CRS），未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），≥3级的血细胞减少均在回输后4周内恢复；相较于在多发性骨髓瘤适应症研究中的安全性谱，未发现新的安全性风险，且安全性更优。

有效性数据显示：2例受试者的临床症状持续改善超过18个月；伊基奥仑赛注射液回输后3个月开始，患者肢力和肺活量明显改善，重症肌无力-日常生活活动评分（MG-ADL）、重症肌无力定量评分（QMG）、重症肌无力-生活质量评分（MG-QOL）和改良Rankin评分（mRS）持续改善；随访期间除外低剂量新斯的明（分别为90mg/天和60mg/天），未合并使用其他免疫调节治疗。

PK/PD数据显示：伊基奥仑赛注射液回输后在受试者体内扩增良好，持续时间较短；2例受试者的抗AChR和抗Titin抗体、抗MuSK抗体在回输后均迅速降低并长期维持在极低水平；2例受试者的B细胞和浆细胞在回输后2个月内降低至无法检测，而后逐渐恢复；两例受试者的B细胞在回输后18个月均已恢复至正常水平，其中约80%为幼稚B细胞，而浆细胞仍维持较低水平。该结果显示CAR-T细胞治疗的长期疗效，可能与幼稚表型为主的B细胞重建而浆细胞持续清除有关。

此项研究主要研究者、华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授表示：“重症肌无力病程长、难治愈、易复发，当前传统药物的治疗虽在一定程度上能改善肌无力症状，但在疾病控制、长期安全性等方面均存在不足，患者对更好的临床结局和治疗方式有迫切需求。在我们此次的IIT研究中，很高兴地看到BCMA CAR-T细胞疗法可以阻止MG疾病进展，并表现出逆转疾病征象，有望改变MG治疗格局，为患者带来治愈的希望。”

伊基奥仑赛治疗免疫介导坏死性肌病的研究数据

1月30日，《美国国家科学院院刊》正式发表了驯鹿生物伊基奥仑赛注射液治疗免疫介导坏死性肌病（IMNM）的研究论文“Single-cell analysis of refractory anti-SRP necrotizing myopathy treated with anti-BCMA CAR T-cell therapy”。该研究数据初步展现了靶向BCMA的CAR-T疗法在IMNM中的良好耐受性和安全性、持久的致病性抗体清除作用以及潜在的持久性临床疗效，为抗体介导的自身免疫性疾病提供了一种新的治疗思路。

IMNM是自身免疫介导的骨骼肌疾病，属特发性炎性疾病。人类抗信号识别颗粒（SRP）抗体属于IMNM特异性自身抗体，SRP抗体介导的IMNM主要表现为四肢近端肌对称无力、吞咽困难表现突出、血清肌酸激酶显著升高，有起病急、病情重、进展快的特点，对常规药物的治疗反应性差，复发率高。

本次在《美国国家科学院院刊》上发表的是一项研究者发起的开放评价输注伊基奥仑赛注射液治疗复发/难治性抗体介导的神经系统特发性炎症性疾病的安全性和有效性的探索性临床研究，该试验的研究者为华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授团队。

该研究中入组的一例25岁SRP抗体阳性的难治性IMNM男性受试者，7年病史，既往接受过激素、钙调磷酸酶抑制剂、叶酸拮抗剂、CD20单抗、白介素6（IL-6）受体拮抗剂、次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂、烷化剂、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白和间充质干细胞输注等多种治疗，但仍遭受多次复发和持续损伤。入组前在规律使用激素、IL-6受体拮抗剂、叶酸拮抗剂和静脉注射免疫球蛋白的联合治疗下，患者仍瘫痪卧床，手臂不能举过头顶，血清肌酸激酶高达4806 IU/L（参考值≤190 U/L）。

安全性数据显示：该受试者仅发生了1级的细胞因子释放综合征（CRS），未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），仅经历了短暂的血细胞减少；相较于在多发性骨髓瘤适应症研究中的安全性谱，未发现新的安全性风险。

有效性数据显示：在伊基奥仑赛注射液回输后18个月的随访中，患者的临床症状和影像学特征均得到了持续的改善，伊基奥仑赛注射液回输后3个月，患者四肢力量明显改善，抬臂没有限制，并恢复了行走能力；徒手肌力检查（Manual Muscle Testing-8，MMT-8）评分从基线的96分，改善至末次访视（回输后18个月）的137分；血清肌酸激酶水平从回输前的4778 IU/L降至末次访视的260 IU/L，肌红蛋白水平从回输前的837 ng/mL降至末次访视的66.2 ng/mL；在其它生活质量表方面也观察到了明显的改善。随访期间未合并使用其他免疫调节治疗。

PK/PD数据显示：伊基奥仑赛注射液回输后CAR-T细胞在受试者体内扩增良好，血清SRP抗体水平迅速下降并持续维持在极低水平。

此项研究主要研究者、华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟教授表示，这是该产品继成功治疗视神经脊髓炎后在自身免疫病领域中的又一重要突破，期待CAR-T疗法在自免领域的进一步发展，为患者带来治愈的希望。”

除本次发表的两项研究结果外，驯鹿生物和研究者团队仍在持续探索伊基奥仑赛注射液在治疗其它抗体介导的自身免疫性疾病的安全性和有效性，包括视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），希望为更多的自免疾病带来新的治疗选择。

参考资料：

[1] 驯鹿生物伊基奥仑赛注射液治疗难治性重症肌无力(MG)病例报告在《EMBO Molecular Medicine》发表. Retrieved Feb 28, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/O1tUmBLLeN8jC9B3gkmoSw

[2] 驯鹿生物伊基奥仑赛注射液全球首次用于治疗免疫介导坏死性肌病（IMNM）的研究成果在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表. Retrieved Jan 30, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/c1tpfhH5uNu2pMoqSp93lA

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