群英荟萃，共话肺癌——ALK靶向肺癌慢病管理会暨肿瘤规范化和全程管理学术研讨会隆重召开

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共建愈治之道，精准协同赋能。

2023年2月25日，ALK靶向肺癌慢病管理会暨肿瘤规范化和全程管理学术研讨会以线下交流、线上直播的方式在杭州隆重举行。本次会议聚焦肺癌领域学术热点话题，专家学者齐聚一堂，共同探寻符合中国患者安全稳定的治疗方案，用以指导个体化治疗，提升肺癌慢病的管理水平。

会议邀请浙江省肿瘤医院余新民教授和浙江大学医学院邵逸夫医院陈恩国教授担任大会主席并发表开场致辞。两位专家在致辞中表示，本次会议内容安排非常丰富，邀请到国内肺癌领域的重磅专家和中青年才俊，从ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效、排兵布阵、不良反应管理到慢病化管理，多维度探讨ALK通路相关问题。希望通过本次会议的召开，更好地促进ALK融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）规范化诊疗，改善患者预后。

图1. 余新民教授致辞

图2. 陈恩国教授致辞

更新迭代，后来居上

会议伊始，杭州市第一人民医院王娇莉教授分享了新一代ALK-TKI从研发到临床的进阶之路。洛拉替尼是第三代ALK-TKI，开启了ALK3.0全面可及新时代。洛拉替尼在多项临床病例中显示出卓越疗效，例如一则亚洲病例证实洛拉替尼可快速控制ALK阳性NSCLC患者的脑/脑膜转移症状，并改善生活质量[1]。与前两代ALK-TKI不同的是，洛拉替尼采用大环酰胺结构，具有更好的代谢稳定性，药物分子量更小并提高了亲脂性[2]，这有利于减少 P-糖蛋白介导的药物外排作用，增强洛拉替尼穿越血脑屏障的能力。此外，洛拉替尼覆盖更全面ALK突变位点，对目前已知的几乎所有ALK激酶域突变均有效[3]。

在临床疗效方面，CROWN研究[4]结果显示，洛拉替尼一线治疗的3年PFS率高达64%，中位PFS有望超过60个月。延缓/预防CNS进展是洛拉替尼达到超长中位PFS的一个主要原因，超强CNS疗效和超长PFS相得益彰，共促洛拉替尼一线疗效大放异彩[5]。在洛拉替尼公布60个月随访数据之前，已有多项权威指南推荐洛拉替尼是唯一全线（一线和后线）治疗的首选ALK-TKI[6-7]。

图3. 王娇莉教授分享主题报告

精准检测，病例分享

树兰（杭州）医院牟海波教授带来了“精准检测+MDT病例分享”的主题报告。随着肺癌病理诊断和治疗方式相互推动，逐渐步入个体化精准治疗时代。国内指南明确推荐EGFR/ALK/ROS1为“必检”驱动基因，且推荐治疗前进行多个基因的检测。指南推荐检测的靶点越来越多，其中融合基因备受瞩目，ALK为国内最常见的融合基因，EML4-ALK融合为NSCLC最常见亚型。目前NMPA批准ALK基因检测方法包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、聚合酶链式反应（PCR）、二代测序（NGS），并且检测方法在不断优化，但仍存在缺陷。液体活检的出现可以解决传统基因检测方法的缺陷，即组织样本不充足，可用液体活检进行融合基因检测。存在漏检风险且覆盖基因有限时，可用DNA based NGS针对血液标本ctDNA进行融合基因检测。基于液体活检的种种优势，液体活检逐步应用于肺癌全程管理中，但组织活检仍在病理诊断中起到重要的地位。

最后牟海波教授分享了一例ALK融合阳性患者的诊疗经过，该81岁高龄患者初诊为ALK阳性NSCLC合并多发骨转移、淋巴转移、肾上腺转移，在二代ALK-TKI耐药后新出现颅内多发转移灶，经过洛拉替尼2个月的治疗，颅内多发转移灶缓解。在洛拉替尼治疗期间，患者未出现明显的不良反应，生活质量高。

图4. 牟海波教授分享主题报告

大咖云集，集思广益

在接下来的讨论环节中，讨论嘉宾阵容强大，来自不同医院不同科室，为肿瘤慢病化多学科诊治提供良好交流平台。浙江大学医学院附属第二医院蔡哲钧教授、上虞区中医院冯苗芳教授、宣城市人民医院刘宏杰教授、浙江省肿瘤医院仇雅菊教授、树兰（杭州）医院吴颖芳教授针对患者全程管理、ALK基因检测等问题，分享各自的学术观点。主要观点如下：

• 洛拉替尼具有更强抗肿瘤活性、更广抗ALK突变谱与更高血脑屏障穿透性，覆盖了更全面的ALK突变位点，同时还能对抗一、二代ALK-TKI未覆盖的ALK继发性突变位点，为患者提供安心、持续有效的用药新选择。

• CROWN研究结果提示，洛拉替尼的临床疗效较二代ALK-TKI有所突破，从该研究的初步数据预测其中位PFS很可能会超过60个月，按照好药先用的理念，洛拉替尼成为多数专家的一线治疗首选。

• CROWN研究中，洛拉替尼一线治疗进展后，患者使用一代/二代ALK-TKI序贯治疗，仍然可以取得较好的疗效，且目前中位PFS2尚未达到，也意味着“3+2”、“3+1”都具有可能性。

• 肺癌患者进行基因检测十分必要，其中不吸烟的鳞癌患者也建议在确诊后进行基因检测，目前ALK基因检测方法包括IHC、FISH、PCR、NGS，建议选择头部的基因检测公司，检测策略应该兼顾时效性和靶向基因数量，在对患者进行各项综合评估后选择适宜的检测策略。传统基因检测虽在临床中广泛应用，但仍存在缺陷。组织样本不充足时，可用液体活检进行融合基因检测，其中血液ctDNA检测为主要研究方向。

图5. 讨论嘉宾

共识解读，病例分享

在下半场的学术报告环节，浙江大学医学院附属第二医院兰芬教授解读了洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识。洛拉替尼总体耐受性良好，不良事件通常为轻中度，很少导致永久性停药。洛拉替尼常见的不良反应包括高脂血症、中枢神经系统（CNS）事件、体重增加、水肿和周围神经病变等，通过调整剂量和/或标准药物治疗通常可以得到控制。治疗不良反应时，避免使用可能会与洛拉替尼发生药物相互作用的药物（如中、强效CYP3A诱导剂，强效CYP3A抑制剂及CYP3A底物）。对于ALK阳性晚期NSCLC，开始治疗前应充分评估患者基线特征与用药状况，预先告知可能经历的毒性反应，并持续监测获益风险平衡，以达到及时发现和有效管理。

兰芬教授还分享了一例ALK融合阳性患者的诊疗经过，该患者初诊为肺癌脑转移，在切除颅内病灶后，基因检测显示患者存在TPTE2P6- ALK融合、EML4-ALK融合。经过多学科会诊，胸外科表示：患者罹患IV期肺腺癌且肺部肿瘤侵犯周围血管，暂无手术指征。呼吸科、肿瘤科表示：患者基因检测提示ALK融合，一线治疗建议靶向治疗或化疗为主的全身治疗；考虑到患者有颅脑转移，如靶向治疗建议三代ALK-TKI。放疗科表示：同意三代ALK-TKI靶向治疗，建议颅脑原瘤区放疗。最终，患者接受洛拉替尼一线治疗和头颅放疗，复查发现肺部病灶缩小并且持续稳定控制。在放疗和用药期间，患者出现紧张恐惧、睡眠不佳等精神相关症状，以及高脂血症和高胆固醇血症，在对症治疗后，不良反应得到有效缓解。

图6. 兰芬教授分享主题报告

更新迭代，走向治愈

六安市人民医院赵祥玲教授讲述了ALK阳性晚期NSCLC患者的慢病化之路。在肺癌领域中，随着诊断技术和药物的更新迭代，使得患者得到更长生存。被称为“钻石突变”的ALK是肺癌中重要基因突变，随着检测诊断技术的更新迭代，ALK基因检测率不断提升。ALK靶向药物的更新迭代，开启了ALK领域治疗的新征程。一、二代ALK-TKI在助力患者通往长生存、慢病化的路上仍存在一些挑战，洛拉替尼在一、二代基础上不断改进优化，为攻克“挑战”带来了新的契机和希望。作为强效泛ALK抑制剂，洛拉替尼一线应用可“冻结”ALK通路生物学状态，实现获益最大化。2023WCLC两项重磅数据为洛拉替尼一线首选再添新证，较二代ALK-TKI，疾病进展或死亡风险更低[8-9]。洛拉替尼在为患者带来巨大获益的同时亦兼顾了安全性，因不良事件致永久停药率低仅为7.4%[10]。

图7. 赵祥玲教授分享主题报告

群英荟萃，思维碰撞

在接下来的讨论环节中，蔡哲钧教授、冯苗芳教授、刘宏杰教授、仇雅菊教授、吴颖芳教授针对洛拉替尼的不良事件处理等问题，分享各自的学术观点。主要观点如下：

• ALK阳性肺癌进入慢病化时代，抗肿瘤药物的长期用药安全性就变得越来越重要。洛拉替尼总体上具有良好的安全性，但其毒性反应特征与既往ALK-TKI不同。最常见的不良反应为高脂血症和CNS反应，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗处理即可管理，很少导致永久性停药。

• 高脂血症等不良反应的出现时间较早，在洛拉替尼治疗过程中需要密切关注。高脂血症主要包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症，是洛拉替尼治疗时最常见的不良反应，可通过剂量调整及降脂治疗进行管理。他汀类降脂药物选择的核心原则为避免药物相互作用，如经CYP3A4代谢的洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀。

• 房室传导阻滞是从心房到心室的冲动传递延迟或中断，一度和无症状二度患者可继续日常活动但避免导致PR间期延长的药物，二度且症状持续和三度患者建议安装起搏器。

• CNS事件的发生可能与前期的脑转移有关。CNS事件主要包括认知功能、情绪和语言功能的改变，但精神相关症状不一定是由药物治疗引起，兰芬教授分享的一例ALK融合阳性患者在诊疗过程中出现精神相关症状，可能是其他因素导致。CNS事件是可防可控的，患者在基线时进行及时的评估，及早给予针对性的治疗，可以降低发生CNS事件的水平。

图8. 讨论嘉宾

大会总结

会议进入尾声，陈恩国教授进行总结致辞，表示ALK融合阳性NSCLC的慢病管理已经成为常态，其治疗需综合考量疗效、安全性以及后线治疗的排兵布阵策略。三代ALK-TKI登上中国舞台，开创ALK融合阳性NSCLC一线治疗新格局，期待洛拉替尼在真实世界中能继续积累更多的疗效与安全性数据。

参考文献：

[1] Sun MG, Kim IY, Kim YJ, et al. Lorlatinib Therapy for Rapid and Dramatic Control of Brain and Spinal Leptomeningeal Metastases From ALK-Positive Lung Adenocarcinoma. Brain Tumor Res Treat. 2021;9(2):100-105.

[2] Johnson TW, Richardson PF, Bailey S, et al. Discovery of (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a macrocyclic inhibitor of anaplastic lymphoma kinase (ALK) and c-ros oncogene 1 (ROS1) with preclinical brain exposure and broad-spectrum potency against ALK-resistant mutations. J Med Chem. 2014;57(11):4720-4744.

[3] Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discov. 2016;6(10):1118-1133.

[4] Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Efficacy and safety of first-line lorlatinib versus crizotinib in patients with advanced, ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of data from the phase 3, randomised, open-label CROWN study [published online ahead of print, 2022 Dec 16]. Lancet Respir Med. 2022;S2213-2600(22)00437-4.

[5] Nagasaka M, Ou SI. CROWN 2022 Second Interim Updates: When Will Be the Coronation of Lorlatinib?. J Thorac Oncol. 2023;18(2):139-142.

[6] NCCN Guidelines. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 5.2023.

[7] Hendriks LE, Kerr KM, Menis J, et al. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):339-357.

[8] ai-Hong Ignatius Ou.First-line (1L) Lorlatinib in Patients with ALK-Positive aNSCLC_ Updated Network Meta-Analysis (NMA) and Review of Ten NMAs.2023WCLC, P2.10-14.

[9] Christine Garcia,Devin Abrahami,Anna Polli,et al. Comparative Efficacy and Safety of Lorlatinib vs Alectinib and Brigatinib Using Matching Adjusted Indirect Comparisons (MAIC).2023WCLC,EP12.02-06.

[10] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

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