临床研究开展期中分析有什么好处？有何注意事项？

期中分析（Interim analyses）是对正在进行中的研究收集的数据进行统计评估的过程。这些分析可为干预措施的有效性和安全性提供早期证据，促进研究者对是否继续试验或修改研究设计做出明智的决定，以优化试验结果。如合理使用，期中分析可提供潜在的好处，例如节省资源和时间，加速治疗进展，也能保护患者免受无效或不安全的干预措施。

期中分析可分为不同的类型：预先计划（在初始研究设计和方案中已有具体的分析方案）vs.非计划（在研究开始后才添加）；比较性（涉及假设检验）vs.非比较性（通常涉及描述性分析）。

比较性期中分析的一个主要挑战是在重复测量时会增加犯Ⅰ类错误的风险。因此，一般应避免非计划的比较性期中分析，特别是在研究设计和样本量固定的情况下。Ⅰ类错误指的是错误地拒绝零假设（H0），并得出干预有效的结论。因此，当对相同的假设进行重复测量时，对干预措施的有效性和安全性做出错误结论的风险就会增加。

为降低这种风险，应按照严格的统计原则进行期中分析，并预先设定好试验终止原则和决策的具体标准。成组序贯研究设计（Group sequential studies）包含一系列预先计划的比较性期中分析，在这种设计中，试验终止原则通常是基于有效或无效（研究不太可能显示有效性）的充分证据，做出终止试验的决定。

为解决重复假设检验导致Ⅰ类错误风险增加，需调整期中分析的显著性水平。确定总体Ⅰ类错误概率如何分布的过程称为“α消耗（α-spending）”。基于不同的α消耗，存在多种方法来确定合适的终止边界，例如O’Brien–Fleming法[1]，需要具有说服力的早期结果；或者Pocock法[2]，允许是不那么令人信服的早期证据，因此提前终止的概率更高。相比没有期中分析的试验，计划进行期中分析的试验通常需要更大的样本量。

非比较性期中分析指在分析中不使用受试者的治疗分组来评估已积累的试验数据。在临床研究中，当研究设计中的某些参数不够明确时，通常会做计划的非比较性期中分析。通过期中数据，研究者可根据研究方案预先规定的方法来调整样本量，以确保最终分析的预期功效（power）。在某些情况下（如基于非比较性期中结果进行的样本量重估计），期中分析对Ⅰ类错误概率的影响很小甚至没有。这使得非比较性期中分析在许多设计中成为有吸引力的选择。

非计划的非比较性期中分析是指在研究开始后增加对研究已收集数据的评估。2023年6月《NEJM Evidence》发布的一项研究报告了法国多中心前瞻性ENDO-miRNA唾液研究的非计划性期中分析结果（ClinicalTrials.gov注册号NCT05244668）[3]。在该期中分析中，研究者评估了109种microRNA（miRNA）唾液标记物用于子宫内膜异位症非侵入性诊断的准确性。

该分析包括头200名入组的参与者（研究预计共有1000名参与者），唾液测试显示出较高的诊断准确性，这项期中分析的结果部分验证了研究组早期单中心研究的发现[4]，支持将miRNA唾液标记物作为子宫内膜异位症一种有前途的诊断工具。

在该研究启动后，研究团队经过讨论，增加了期中分析。在进行期中分析前，研究团队修改了研究方案和统计分析计划。由于总体期中分析是描述性的（非比较性），增加期中分析没有违背基本的统计原则，且危及研究完整性的风险较低。

期中分析在临床试验中发挥着至关重要的作用，为新治疗方法或诊断策略的安全性和有效性提供了重要的见解。然而，期中分析必须在严格的统计学考虑下进行，避免损害研究的完整性。期中分析计划应遵从已有指南[5,6]，并以负责和透明的方式展示结果。

文章整理自：NEJM Evid.2023;2(7):EVIDe2300124.

参考文献：

[1]. Biometrics. 1979;35(3):549-56.

[2]. Biometrika 1977;64:191-199. DOI: 10.1093/biomet/64.2.191.

[3]. NEJM Evid. 2023;2(7):EVIDoa2200282.

[4]. J Clin Med. 2022;11(3):612.

[5]. Ellenberg SS, Fleming TR, DeMets DL. Data monitoring committees in clinical trials: a practical perspective. Chichester, UK: Wiley-Blackwell, 2002. DOI: 10.1002/0470854162.

[6]. https://www.fda.gov/ regulatory-information/search-fda-guidance-documents/adaptive-design-clinical-trials-drugs-and-biologics-guidance-industry).

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