Cell重磅！中山大学揭示肠道细菌可导致失明的机制

CRB1基因与视网膜变性有关，最常见的是先天性黑内障(LCA)和视网膜色素变性(RP)。

2024年2月26日，中山大学魏来、张峰、魏泓及伦敦大学Richard RW Lee共同通讯在Cell在线发表题为“CRB1-associated retinal degeneration is dependent on bacterial translocation from the gut”的研究论文，经过8年的研究发现眼睛与肠道存在令人意想不到的关联。

虽然正常的CRB1表达在视网膜色素上皮和结肠肠细胞的顶端连接复合体中富集，但CRB1突变抑制了这两个部位的表达。Rd8小鼠外周血视网膜屏障和结肠肠上皮屏障随之受损，导致肠道细菌从下胃肠道(GI)转移到视网膜，导致继发性视网膜变性。无论是系统地消耗细菌，还是重新引入正常Crb1表达，都可以在不逆转视网膜屏障破坏的情况下挽救Rd8突变相关的视网膜变性。该研究明了Cb1突变相关视网膜变性的发病机制，并表明抗菌药物有可能治疗这种毁灭性的致盲疾病。

遗传性视网膜变性是工业化国家工作年龄人群失明的最常见原因。它们是一组异质性疾病，具有250多个相关基因和广泛的临床表型，其发病通常从出生到成年早期不同，对患者及其家庭具有终身影响。CRB1基因突变可引起视网膜变性，包括Leber先天性黑内障(LCA)和色素性视网膜炎(RP)。总体而言，它们在全球范围内占LCA的10%-15%和RP的4%，在西班牙，CRB1是所有LCA和RP患者中最常见的突变基因。因此，对抗Crb1相关视网膜变性的有效治疗有可能帮助减轻遗传性视网膜失明的负担。

先前基于有限数量组织数据的研究得出结论，CRB1/ CRB1基因仅在人类和小鼠的眼睛和大脑中表达，特别是在神经上皮细胞中。Crb1在视网膜和脑外的其他上皮细胞中的表达尚不清楚。它是一种跨膜蛋白，在哺乳动物眼睛中高度集中于视网膜外限制膜的顶端。因此，它对粘附体连接的完整性和视网膜细胞的顶基极性所必需的皮质肌动蛋白细胞骨架至关重要。

机理模式图（图源自Cell）

Crb1缺乏小鼠的特点是不同的分散视网膜病变，与外限制膜的破坏和进行性光感受器丧失有关。迄今为止，这些异常被认为是由于细胞极化缺陷和光感受器的细胞-细胞粘附缺陷以及Muller胶质细胞的破坏。由于患者中CRB1突变引起的视网膜表型在外观和视网膜病变的时空分布方面也具有高度的可变性，因此人们假设额外的遗传和环境因素会影响CRB1相关视网膜变性的表达。

自然发生的视网膜变性8 (rd8)突变小鼠(Crb1rd8/rd8小鼠，以下简称rd8小鼠)携带一个移帧突变，在Crb1基因中引入一个过早停止密码子，导致Crb1蛋白降解。由于Rd8小鼠表现出与Crb1敲除小鼠(Crb1-/-)相似的视网膜变性表型，它们已被广泛用作Crb1相关视网膜变性的模型。该研究发现CRB1在视网膜色素上皮(RPE)和肠道中均有表达。Crb1突变破坏了视网膜RPE细胞之间和下胃肠道肠细胞之间细胞连接的形成，这与Rd8小鼠变性视网膜中的多种病变内细菌有关。研究证明，眼睛和结肠屏障功能缺陷导致肠道细菌易位和视网膜炎症，而通过无菌(GF)衍生物去除细菌、广谱抗生素全身治疗或在下消化道重新引入功能性Crb1表达成功地预防了眼部疾病的发生和进展。因此，该研究表明，Crb1相关的视网膜变性依赖于肠道细菌的易位，并表明抗菌药物有可能改善这种毁灭性的致盲疾病。

中山大学中山眼科中心魏来课题组的博士生彭善珍、李晔、梁桥星，硕士生宋婉莹，副研究员李竞婧，以及张峰课题组博士生曾磊为该文的共同第一作者。该研究还得到了中山眼科中心的林浩添教授、刘春巧教授，中山大学附属第一医院的万鹏霞教授、邢相斌教授，以及北京中日友好医院的金明教授的大力支持。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00108-9