使用这种经典降糖药超4年，女性骨折风险飙升

*仅供医学专业人士阅读参考

关注女性糖尿病患者骨折风险

撰文｜邹昕雨，李舍予

2型糖尿病患者因能量代谢、骨质修复等因素，面临更高的骨折风险[1]。这一风险在骨质疏松患病率过半的绝经后女性中尤为突出。

药物是2型糖尿病治疗的重要手段，目前临床常用的降糖药物主要包括二甲双胍、磺脲类药物、噻唑烷二酮类药物 （thiazolidinedione，TZD） 、二肽基肽酶-4 （dipeptidyl peptidase-4，DPP-4） 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 （glucagon-like peptide-1，GLP-1） 受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2 （sodium-glucose cotransporter-2，SGLT2） 抑制剂及胰岛素等。

女性长期使用噻唑烷二酮类降糖药物，小心骨折！

面临更高骨折风险的绝经后女性在选择降糖药物时，除常规有效性和安全性之外，应特别警惕骨折相关风险。然而，这一用药风险却长期被低估。

四川大学华西医院临床及循证医学团队采用创新的研究方法，系统总结了现有降糖药物长期使用时间与骨折的风险[2]。

该研究结果提示，噻唑烷二酮类药物（主要包括罗格列酮和吡格列酮） 可显著增加2型糖尿病患者约42%的骨折风险 （图1） 。深入分析发现，这类药物在使用2年内骨折风险基本可控；但使用超过4年时，骨折风险激增（HR，2.74；95% CrI，1.53-4.80，图2） 。

图1.不同糖尿病治疗药物对2型糖尿病患者骨折风险影响的校正后生存曲线

图2.不同糖尿病治疗药物对2型糖尿病患者骨折风险的时间依存性效应

针对男性和女性分别进行分析后，结果提示这一差异主要来自女性；男性2型糖尿病患者使用噻唑烷二酮类药物后骨折风险并无显著变化 （HR，0.81；95% CrI，0.45-1.40，图3） 。

图3.不同糖尿病治疗药物对不同性别2型糖尿病患者骨折风险影响的生存曲线

据可靠证据显示，每1000名女性2型糖尿病患者使用噻唑烷二酮类药物5年将增加92例骨折事件，而这92例骨折事件背后给女性带来的则是疼痛、手术、家庭经济负担，甚至终身残疾。老年女性一些关键部位的骨折 （如髋关节骨折） 意味着有1/4的几率在3个月死亡[3]。

首个噻唑烷二酮类药物于1996年上市，至今在临床应用超过20个年头，已是治疗2型糖尿病的经典药物，其中罗格列酮于1999年在美国上市，上市年销售额一度达到30亿美元。

这类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ （peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ） 全面改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗，不仅常用于2型糖尿病，也普遍用于多囊卵巢综合征的治疗。

研究告诉我们2点重要信息

一方面，研究结果提示，对于大多数女性，短期使用罗格列酮或吡格列酮的骨折风险大致是安全的，但长期服用所带来的骨骼损害则可能抵消该药物所带来的疗效。据研究，噻唑烷二酮类可以促进骨髓间充质干细胞向脂肪细胞转化，抑制其向成骨细胞转化，从而引起骨量减少、骨折风险增加[4]。

另一方面，该研究同时还为其他一些曾被质疑骨折风险的药物正名。例如以往曾被怀疑因致容量不足而增加跌倒相关骨折的SGLT2抑制剂、在动物实验中发现可能影响骨代谢的DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂，在男性和女性人群中均未发现存在骨折风险增加的不良反应。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.3780

第一作者简介

沈妍交

四川大学华西医院2022级在读博士，循证医学医疗器械评价方向，曾作为第一作者在JCSM、DMRR、J Am Med Dir Assoc等期刊发表多篇研究论文。

石清阳

在读博士，药物流行病/经济学方向。主要研究方向：个体模拟模型方法学开发、新型证据合成方法学开发，药物经济学评估。曾作为第一作者/共同第一作者在Lancet、BMJ、Ann Intern Med等期刊发表多篇学术论文。

邹昕雨

四川大学华西医院内分泌科2023级博士研究生，研究生在读期间以第一/共同第一作者身份在Ann Intern Med、DMRR、中国循证医学杂志发表3篇论文，曾获四川大学优秀研究生称号。

通讯作者简介

杜亮

• 循证医学博士，博士生导师

• 华西医院医学人文教育中心副主任，华西期刊社社长

• 《中国循证医学杂志》和Journal of Evidence-Based Medicine执行主编。

• 四川省医学会循证医学专委会主任委员；中国医疗保健国际交流促进会循证医学专委会常委；中国科技期刊编辑学会理事；四川省期刊协会副会长。以第一/通讯作者发表论文70余篇，其中SCI论文40余篇

李舍予

• 四川大学华西医院内分泌代谢科副教授，医疗组长，博士研究生导师；内分泌疾病研究所副所长。

• 教育部重要奖励计划青年高层次人才，中共四川省委青年高层次人才。

• 兼任中华医学会糖尿病分会肥胖与糖尿病学组委员/临床流行病学分会指南学组（筹）委员，四川省预防医学会理事/内分泌代谢性疾病防控分会副主任委员/肥胖防控分会常务委员，STAR内分泌专委会副主任委员，国际指南网络（G-I-N）指南改编学组委员/指南协作学组委员。

• 作为通讯作者在Lancet、BMJ、Ann Intern Med等国内外学术期刊发表论文数十篇。

参考文献

[1]. Hofbauer LC, Busse B, Eastell R, et al. Bone fragility in diabetes: novel concepts and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(3):207-20.

[2]. Shen Y, Shi Q, Zou X, et al. Time-dependent risk of fracture in adults with type 2 diabetes receiving anti-diabetic drug: A one-stage network meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev. 2024;40(2):e3780.

[3]. Liu E, Killington M, Cameron ID, Li R, Kurrle S, Crotty M. Life expectancy of older people living in aged care facilities after a hip fracture. Sci Rep. 2021;11(1):20266.

[4]. Lecka-Czernik B. Diabetes, bone and glucose-lowering agents: basic biology. Diabetologia. 2017;60(7):1163-9.

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本文审核｜李舍予副教授 责任编辑｜冯梓莹

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