管中窥豹——两例APTT单独延长原因为哪般？

作者 | 杨帆

单位 | 湖南中医药大学第二附属医院

前 言

活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）是检查内源性凝血因子缺陷和相关抑制物的一项筛查试验，实验室一般超过正常对照10s以上具有临床意义。单独APTT延长通常考虑内源性凝血因子异常或者存在病理性抗凝物质如LA。

不同病因导致的单独APTT延长，其临床表现和治疗方案截然不同，那么单独APTT结果明显延长的患者，一定有出血表现吗？APTT延长不超过10s的患者为何又会反复出血？以上这两种情况不可妄下断言！现从这两例单独APTT延长案例做些探讨。

案例经过

患者1，79岁女性，反复胸闷胸痛10年，再发加重伴气促1月，无既往出血史或家族出血史，以“冠心病”收治入院。实验室检查：APTT 103.6s↑（20-40s），APTT纠正试验即刻纠正，2h不纠正，其余常规检测项目无异常。

患者2，77岁男性，因“反复便时肛内有物脱出7年、偶有便血”收治我院肛肠科。患者混合痔术后反复出血，血常规示重度贫血。实验室检查：APTT 36.90s↑（23.3-32.5 s），凝血因子活性测定结果：Ⅷ 6.8%↓（70.0%~150.0%），Ⅻ 51.2%↓（70.0%~150.0%）。

案例分析

对患者1结合其临床表现和实验室检查，在得到APTT 103.6s↑结果以后，排除标本肝素污染原因，同时进行APTT纠正试验[1]。

这里对APTT纠正试验作一简单回顾：（图片来源于中华医学会）

得到APTT纠正试验结果：

注：Rosner指数=【（APTT3-APTT2）/APTT1】×100%，建议即刻纠正结果的RI截断值范围为10%~15%，低于10%提示因子缺乏，高于15%提示存在凝血抑制物，10%~15%为临界值（灰区）。时间依赖差：>3s提示存在时间和温度依赖性因子抑制物如FⅧ，<3s提示不存在时间和温度依赖性因子抑制物，存在如LA或者其他因子抑制物。

结果判读：

1. APTT纠正试验即刻纠正，2h不纠正，提示可能存在低滴度内源性途径凝血因子抑制物；

2.该患者Rosner指数结果提示因子缺乏；

3.时间依赖差<3s提示不存在时间和温度依赖性因子抑制物，排除FⅧ和FⅨ，不考虑AHA。

综合实验结果判读结合患者临床症状和既往病史可初步判断患者很有可能存在FⅫ或FⅪ抑制物，建议完善凝血因子相关检测予以确诊，但患者拒绝。

可是此案例中对该患者进行的APTT纠正实验起到很大作用！APTT明显延长，排除FⅧ、FⅨ缺乏的情况，FⅫ缺乏较为常见，因为其作为内源性途径的启动因子，它的缺乏必然会使启动变慢导致APTT结果延长，患者无出血但也要警惕血栓风险。

凝血因子Ⅻ(FⅫ)是肝脏合成的一种丝氨酸蛋白酶,在血循环中以丝氨酸蛋白酶原形式存在,是凝血接触途径的重要组成因子，在高分子量激肽(HK)和血浆激肽释放酶(PK)共同参与下,除了激活内源性凝血途径,还参与纤维蛋白溶解系统的激活、补体的活化及炎症反应[2]。

纤溶启动的三条途径，一是血栓形成，沉积于血管内皮，刺激血管内皮细胞分泌纤溶内源激活物，从而引起继发性纤溶亢进；二是含有纤溶酶原激活物的组织器官损伤或手术，引起激活物的释放，从而引起原发性纤溶亢进；三是FⅫ等接触性因子对纤溶酶原的激活。

因此，FⅫ缺乏，纤溶启动少了一条途径，从而使血栓风险增高。另外现代凝血理论认为：“外源启动，内源放大。”凝血瀑布得到放大后加速凝血过程。外源启动后，当中心环节的凝血酶形成以后，它可以通过激活FⅧ和FⅨ因子启动内源，这里它可以绕开FⅫ或FⅪ因子，所以，实际上，没有FⅫ或FⅪ，机体依然可以完成凝血过程，这也就是为什么该患者FⅫ或FⅪ因子缺乏，不会出血的原因。

患者2入院时2023年10月31日实验室检查：APTT 36.90s↑（23.3-32.5 s）,得到的这个APTT结果并未显著延长，所以当时没做APTT纠正实验。但患者混合痔术后反复出血，血常规示重度贫血。

2023年11月19日得到凝血因子活性测定结果如下：

Ⅷ 6.8%↓（70.0%~150.0%），Ⅻ 51.2%↓（70.0%~150.0%）。由于我院凝血因子活性是外送检测，所以不排除具体运输条件和检测时间对因子活性的影响，但基本可以肯定的是该患者FⅧ活性的确明显降低。

结合临床表现及检测结果判断本次混合痔术后发生出血可能存在的原因：1.FⅫ缺乏；2.轻型获得性血友病A；3.轻型血管性血友病（vWD）（本案例未进行vWF检测，不排除）。

后续治疗对患者输注同型冷沉淀凝血因子（输注冷沉淀时应注意Ⅷ在循环中的半衰期约10～12h，所以该患者开始进行的冷沉淀输注频次是2～3次/d）。治疗后复查APTT 29.10 s（23.3-32.5 s），患者未见出血，病情好转。

获得性vWD是指无自幼出血和家族性出血病史，但由于各种获得性因素如产生vWF自身抗体或vWF清除过多等导致血浆vWF数量减少或质量降低所引起的获得性出血性疾病。由于vWD的类型不同，出血等临床症状差异较大，而实验室检查较为复杂，通常要结合病史与临床症状进行综合判断。

对于血管性血友病的诊断，筛查试验如全血细胞计数、活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间在大多数vWD患者中可能是正常的，因此用处较小。vWD患者出血时间除部分1型外，普遍延长。APTT的延长反映vWD中FⅧ减少，常见2N型和3型，但通常只有FⅧ显著减少才有APTT延长，此时为了排除凝血因子抗体和(或)狼疮抗凝物质等，需要进行纠正试验[3]。

AHA临床表现一般既往无出血史、无出血性疾病家族史的患者近期出现急性自发性出血，部分患者出血发生在侵入性检查或手术后。最常见出血部位是皮下（80%），肌肉出血次之（约40%)，皮下血肿可以是AHA的首发表现，少数患者可无出血表现[5]。

根据凝血因子活性水平可以分为三个临床亚型，因子活性在（5%~40%）为轻型，例如本案例，出血症状表现为大的手术或外伤可致严重出血，罕见自发性出血；因子活性在（1%~5%）为中型，小手术/外伤后可有严重出血，偶有自发性出血；因子活性＜1%为重型，肌肉或关节自发性出血，轻型血友病往往容易被忽视。

总 结

第一个案例APTT明显延长，但患者无出血症状；第二个案例APTT轻度延长，但患者有出血症状。从这两个案例来看，单独APTT延长不能仅凭其结果是否超过10s以上作为出凝血疾病的诊断思路，不仅要重视明显延长的APTT，也要高度重视单独轻度延长的APTT，尤其是外科患者！我们应发散思维，整合更多的实验室指标如APTT纠正试验、内源性凝血因子活性检测、vWF、TEG等，紧密结合患者的临床症状以及病史、家族史等综合进行判断，为患者提供精准医疗，早发现早治疗！

专家点评

点评专家：周铁明教授 湖南中医药大学第二附属医院医学检验中心主任技师

这两个APTT延长病例都是我院真实临床病例，对此我们应该综合分析患者疾病状态，结合一系列实验室检查包括APTT纠正试验和因子活性检测等给临床的诊疗提供了有效的帮助。凝血因子Ⅻ或者Ⅺ缺乏而无出血表现，这与我们熟知的血友病A和血友病B（凝血因子Ⅷ、Ⅸ缺乏）不同，在临床比较少见，这时APTT纠正试验一定要做，要多多积累对于这种罕见因子缺乏诊断的经验，关注这些患者的出血、血栓的风险。而对于有反复出血的患者，结合出凝血相关试验可以为患者提供准确有效的输血治疗，减少过度医疗！

参考文献：

[1]中国研究型医院学会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识[J].中华检验医学杂志, 2021, 44(8):690-697.

[2]原琴,谢惠杰,黄美娟等.获得性凝血因子Ⅻ缺乏患者的临床特征分析[J].检验医学与临床, 2018, 15 (23): 3488-3491.

[3]高洪臣,丘木水,于晓洁.血管性血友病的研究进展[J].检验医学与临床, 2023,20(06): 839-844.

[4]中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.血友病治疗中国指南(2020年版)[J].中华血液学杂志,2020,41 (4):265-271.

[5]徐圆,薛峰,杨仁池.获得性血友病A的诊疗新进展[J].血栓与止血学,2023,29 (05): 216-222.

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼