西北农林科技大学郝宏东课题组：环丁烯型高异黄酮的不对称全合成

导语

环丁烷作为有机合成中的重要结构单元，由于其自身的环张力，是合成方法学的主要研究对象之一。其中苯并环丁烷结构不仅可作为双烯体的前体参与Diels-Alder反应，近年来在药物化学研究中作为重要的组成单元也得到进一步的应用。例如伊伐布雷定（ivabradine）是临床使用的心绞痛治疗药物，其他含有苯并环丁烷结构的分子也被报道具有麻醉、抗抑郁等活性。环丁烯型高异黄酮是目前报道的唯一一类具有苯并环丁烷结构的天然产物，含有一个全碳季碳手性中心。其中绵枣儿素（Scillascillin）是该家族天然产物最先报道的成员，研究表明其对乳腺癌和前列腺癌细胞表现出细胞毒作用。尽管对于该家族天然产物有两例全合成报道，但是其不对称全合成尚未实现。近日，西北农林科技大学化学与药学院郝宏东课题组实现了对环丁烯型高异黄酮的不对称全合成，研究成果发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.3c03968）上。

图1. 具有苯并环丁烷骨架的药物分子和天然产物（来源：Organic Letters）

前沿科研成果

环丁烯型高异黄酮的不对称全合成

对于环丁烯型高异黄酮合成的难点在于如果实现苯并环丁烷的不对称合成。已报道的不对称合成方法包括Kawabata课题组利用氨基酸衍生物的“手性记忆”效应与原位生成的苯炔中间体反应实现苯并环丁酮的构建。复旦大学的陆平课题组通过手性羟基导向的Hartwig碳-氢硅化/氧化反应，实现了对偕二甲基的去对称化，从而首次实现了全碳季碳手性中心的构建；复旦大学张俊良课题组利用其发展的Xu-Phos配体，在钯催化下通过分子内Heck/C-H烷基化串联反应，实现了5,4-螺环的不对称合成。而Brown小组则通过分子内联烯酮和烯烃的[2+2]环加成首先构建6,4-双环骨架，随后通过将环己酮氧化为苯酚从而实现了苯并环丁烷的不对称合成。鉴于目前研究现状，郝宏东课题组设想首先实现在线性底物中进行全碳季碳手性中心的制备，随后通过四元环的构建从而完成该结构单元的不对称合成，进而从其出发实现环丁烯型高异黄酮的全合成。

图2. 苯并环丁烷的不对称合成（来源：Organic Letters）

具体合成过程如图3所示。以已知化合物4为原料，利用香港大学黄重行课题组开发的还原去对称化反应，在配体8与二乙基锌作用下，以(MeO)3SiH为还原剂，完成季碳中心的构建。从中间体9出发，在NBS作用下区域选择性引入溴原子从而得到关环反应的前体5。随后利用Baudoin课题组报道的方法，在钯催化剂作用下，首先对碳溴键进行氧化加成反应，进而碳钯物种对甲基进行插入及还原消除后完成环丁烷6的构建。关键中间体6通过脱除TIPS保护基并转化为磺酸酯后，与苯酚化合物12发生烷基化反应。进而利用TMSOK水解乙酯和分子内Friedel-Crafts酰基化反应完成天然产物四环骨架的构建，随后脱除苄基保护基，从而完成了天然产物3的不对称全合成。

（来源：Organic Letters）

由于已报道的具有生物活性的小分子含有a-tertiary amine和叔醇等结构单元，作者以化合物6为底物，利用Curtius重排和Baeyer-Villiger氧化完成了相应的转化，制备了化合物19和21。

图3. 化合物19和21的制备（来源：Organic Letters）

总结：该研究工作实现了环丁烯型高异黄酮类天然产物的不对称全合成，其采用的依次构建季碳中心和四元环的合成策略也为苯并环丁烷的不对称合成提供重要的借鉴意义。该研究成果得到国家自然科学基金项目、陕西省科技厅和西北农林科技大学启动经费的大力支持。相关研究成果近日发表于Org. Lett.2024, 26, 834–838。西北农林科技大学硕士研究生王华超和博士研究生高志宇为该论文的共同第一作者，已毕业的王艳海硕士也在前期探索中发挥了重要作用，郝宏东副教授和任丽讲师为本文的通讯作者。

教授简介

郝宏东，西北农林科技大学副教授、博士生导师。2006年毕业于沈阳药科大学药学理科基地班，导师程卯生教授；2011年获中国科学院上海有机化学研究所博士学位，师从伍贻康研究员，从事青蒿素的合成；随后先后在北京大学深圳研究生院、德国慕尼黑大学从事博士后研究，分别师从杨震教授和Dirk Trauner教授；2017年回国并入职西北农林科技大学化学与药学院开展独立研究工作；研究方向为天然产物全合成和药物工艺改进。以第一作者和通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.等刊物上发表SCI论文10余篇。

（上图：课题组合影）

课题组主页：https://haogroup.mysxl.cn/

邀稿

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