时隔3年，武汉大学李红良等团队合作再发重磅文章

非酒精性脂肪性肝(NAFL)仍然是相对良性的，但当其发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)时，高危至终末期肝脏疾病变得非常普遍。目前对NAFL发展为NASH的认识仍然不足。

2024年2月14日，武汉大学张晓晶、李红良及华中农业大学黄玲利共同通讯（白兰、瞿唯一、程旭、杨海龙及黄永平为论文共同第一作者）在Science Translational Medicine上发表了题为“Multispecies transcriptomics identifies SIKE as a MAPK repressor that prevents NASH progression” 的研究论文，该研究发现MAP激酶(MAPK)激活是与NASH进展相关的最显著的分子特征。此外，该研究发现IKKε抑制因子(SIKE)是MAPK激活的保守且有效的负调控因子。在饮食和毒素诱导的小鼠NASH模型中，肝细胞特异性过表达Sike阻止了NASH的进展。

在机制上，SIKE直接与TGF-β活化激酶1 (TAK1)和TAK1结合蛋白2 (TAB2)相互作用，中断它们的结合和随后的TAK1-MAPK信号激活。该研究发现吲哚布芬显著上调SIKE的表达，并有效改善小鼠和猕猴的NASH特征。这些发现确定SIKE是一种MAPK抑制因子，可以阻止NASH进展，并为靶向SIKE-TAK1轴作为一种潜在的NASH治疗提供了概念验证证据。

另外，2021年12月15日，李红良教授团队在Science Translational Medicine发表两篇题为“Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis”和“A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques”的封面文章，该研究揭示了脂肪肝炎发生发展的核心机制，发现12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎进程的关键靶点，ALOX12可直接靶向ACC1，特异性精准调控ACC1溶酶体降解途径。根据这一发现，李红良教授团队开发出一个全新的小分子化合物，可精准靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促进ACC1蛋白降解，显著抑制脂肪肝炎发展。该ALOX12抑制剂的治疗效果显著，而且更重要的是不引起高血脂等副作用。该研究突破性解决了靶向ACC的副作用问题，破解了靶向ACC治疗脂肪肝炎的困境，为ACC抑制剂的开发提供了重要的理论基础，更为靶向ACC治疗脂肪肝炎提出了切实可行的方向。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为最常见的慢性肝病，影响全球超过四分之一的人口，近几十年来，NAFLD的发病率急剧上升。NAFLD谱系包括早期的单纯性肝脂肪变性[非酒精性脂肪肝(NAFL)]，晚期逐渐发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

NASH在组织学上被定义为肝细胞损伤与炎症和水肿相关，其特征是肝纤维化和终末期肝病(包括肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭)的风险显著升高。此外，NASH被认为是一种多系统疾病，有强有力的证据表明NASH的进展会加剧肝外疾病(包括心血管疾病、高血压、肾损伤和癌症)的风险。因此，寻找有效的治疗方法来预防和延缓NAFL向NASH的进展是肝脏疾病研究和药物开发的主要焦点。

多物种转录组学鉴定MAPK通路在NAFL到NASH转变中是一个保守的中枢通路（图源自Science Translational Medicine）

尽管已经进行了广泛的研究，并将许多具有不同靶点的化合物用于NASH治疗的临床试验，但由于终点不理想或不良反应不可接受，美国食品和药物管理局(FDA)或欧洲药品管理局(EMA)尚未批准任何抗NASH药物。基础科学研究的临床转化成功率相对较低，很大程度上归因于对NASH复杂发病机制的认识不足，以及人类患者与基础研究中常用的小动物模型之间的内在差异。

SIKE抑制促进NASH的MAPK激活（图源自Science Translational Medicine）

为了确定从NAFL到NASH转变的保守和基本机制，该研究对非NASH、NAFL和NASH啮齿动物模型、猕猴和患者的肝组织样本进行了转录组学分析。该研究揭示了NASH负调节因子抑制已确定的NASH促进中枢通路激活的机制，并测试了FDA批准的小分子在小鼠和非人灵长类动物中缓解NASH进展的能力。该研究发现MAP激酶(MAPK)激活是与NASH进展相关的最显著的分子特征。此外，该研究发现IKKε抑制因子(SIKE)是MAPK激活的保守且有效的负调控因子。在饮食和毒素诱导的小鼠NASH模型中，肝细胞特异性过表达Sike阻止了NASH的进展。

在机制上，SIKE直接与TGF-β活化激酶1 (TAK1)和TAK1结合蛋白2 (TAB2)相互作用，中断它们的结合和随后的TAK1-MAPK信号激活。该研究发现吲哚布芬显著上调SIKE的表达，并有效改善小鼠和猕猴的NASH特征。这些发现确定SIKE是一种MAPK抑制因子，可以阻止NASH进展，并为靶向SIKE-TAK1轴作为一种潜在的NASH治疗提供了概念验证证据。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ade7347