浙江
一项新的研究发现，人体分解一种抗癌药物后产生的一种化合物具有治疗特性。当这种副产品与原来的药物结合使用时，能产生抑制前列腺癌细胞的协同效应；当单独使用时，它能减少与帕金森病有关的一种有毒蛋白质在大脑中的积聚。
服用药物后，它们会被吸收并分布到身体各处。当药物产生治疗效果后，会被各个器官分解--代谢--成为被称为代谢物的副产品，这些化合物更容易被排出体外。
尽管药物代谢物在血浆中浓度很高，而且可能具有药理活性，但其潜在的治疗作用往往被忽视。然而，西班牙国家研究委员会（CSIC）的一项新研究发现，一种抗癌药物在分解过程中产生的代谢物本身可能具有治疗价值。
Rucaparib是一种用于治疗复发性卵巢癌、乳腺癌以及最近的前列腺癌的药物，它被分解成主要代谢物M324，在包括小鼠和人类在内的多个物种中都能检测到这种代谢物。在动物体内，M324 的血浆浓度高于母体药物，并能进入肿瘤细胞；在人体内，代谢物的血浆浓度约为 rucaparib 浓度的 40%。
利用四种不同的计算方法，研究人员全面描述了M324的特征，从而预测了鲁卡帕利及其代谢物的潜在"非靶点"。他们确定了这两种药物共有的靶点和两者独有的靶点。
为了验证他们的计算结果，研究人员继续在实验室细胞系上进行实验，测试M324是否具有抗癌特性。他们在包括前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌在内的20种人类癌细胞系中筛选了鲁卡帕利和M324的合成版。在九种细胞系中，结合使用母药及其代谢物比单独使用其中一种化合物更能增强对癌细胞的抑制作用。最大的差异出现在前列腺癌细胞系中，抑制率相差超过 30%。
研究人员在前列腺癌细胞系模型中观察到了协同作用而非独立活性，他们想知道这种代谢物本身是否能在另一种细胞环境中发挥作用。他们用从一名帕金森病患者身上获得的诱导多能干细胞（iPSCs）分化出帕金森病多巴胺神经元，然后用M324处理这些神经元。他们发现，这种代谢物能有效减少突触核蛋白的积累。突触核蛋白是一种蛋白质，当它错误折叠成聚集体时，会导致神经炎症、神经变性和细胞死亡。它在遗传学和神经病理学上与帕金森病有关。
研究人员说，他们的发现可能会产生重大的临床影响。首先，rucaparib和M324的协同作用可能会影响前列腺癌晚期的临床试验，因为与其他用于这种情况的抗癌药物相比，将这两种药物结合使用可能更有优势。这也可能对药物的安全性和有效性产生影响，值得进一步研究。关于帕金森氏症，研究表明这种代谢物具有药理活性，有可能被重新利用，成为治疗该疾病的一种新方法。
研究人员说："总之，我们证明了药物代谢物可能具有与其母体药物不同的多药理作用，这凸显了药物代谢物商业化的重要性，将其纳入临床前研究，并在药物发现和开发过程中对其进行更彻底的表征，以全面了解药物在临床中的作用，并在精准医疗中更好地为患者量身定制药物。"
这项研究发表在《细胞化学生物学》杂志上。
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