MIT赵选贺，最新Nature Communications！

组织粘合剂是缝合线和订书钉的理想替代品，可用于连接组织、密封缺陷和固定装置。然而，现有的粘合剂大多采用胶水或水凝胶的形式，通用性有限。

鉴于此，MIT赵选贺与他的得意门生Hyunwoo Yuk联合报告了一种可直接墨水写入的3D打印组织粘合剂，它可用于制造具有可编程架构的生物粘合补片和装置，为特定应用设计释放出新的潜力。这种粘合剂具有保形性和拉伸性，能在几秒钟内与湿组织实现牢固粘合，并表现出良好的生物相容性。体内大鼠气管和结肠缺损模型证明了打印补丁的液密组织密封能力，可在4周内保持粘附性。此外，加入血液排斥疏水基质后，打印补丁还能密封正在出血的组织。除了伤口闭合，3D可打印粘合剂还可广泛应用于各种组织接口设备，具有代表性的概念验证设计突出表明了这一点。总之，该平台为开发先进的组织粘合剂技术提供了一种前景广阔的策略。相关研究成果以题为“A 3D printable tissue adhesive”发表在《nature communications》上。

值得一提的是，Hyunwoo Yuk是赵选贺教授的得意门生。在读博的五年里，Hyunwoo Yuk一共发表SCI论文26篇（7篇一作10篇共一），其中Nature 2篇（1篇一作，1篇共一），Nature Materials 2篇（1篇一作，1篇共一），以及Nature Communications，Science Advances等子刊共8篇。在还未博士毕业时，由于他在生物兼容水凝胶领域的卓越贡献，于2019年入选“30 under 30”精英榜单。

【设计策略】

作者提出的可直接墨水写入的三维可打印（3DP）组织粘合剂墨水，可实现具有可调几何形状和强大组织粘合性能的结构的快速成型制造（图1a-c）。他们开发了一种聚合物网络，由N-羟基琥珀酰亚胺酯（PAA-NHS酯）官能化的聚丙烯酸与亲水性聚氨酯（PU）互穿接枝而成。这种材料的一个关键创新点是能够通过溶解在良性溶剂（30v/v%的水和70v/v%的乙醇）中将其加工成粘弹性油墨，从而使其适用于基于挤压的3D打印（图1d-e）。聚合物成分的选择基于实现快速和稳健粘附的设计原则：利用亲水性分子实现快速粘附，并结合强大的界面连接和体能耗散机制来增强界面韧性（图1f）。由于高密度的带电羧酸基团，亲水性PAA链有助于快速吸收界面水分，并能迅速与组织表面结合形成分子间键。活性NHS酯基通过与组织上的伯胺相互作用形成共价酰胺键，进一步促进组织粘附。同时，聚氨酯中的硬段通过动态氢键相互作用，提供了变形时的能量耗散机制（图1g）。

图 1. 3D打印组织粘合剂的制造和粘合

【表征】

PU-PAA接枝互穿网络的合成是使用光引发聚合方法实现的（图2a）。材料的FTIR分析证实了两种引发剂在PAA掺入中的作用，反映在与羧酸中C=O拉伸相关的1710cm-1左右的峰中（图2b-c）。作者进一步将PU-PAA树脂与3-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺(EDC)和N-乙基-N'-(,N-羟基琥珀酰亚胺)(NHS)混合，在PAA链中引入NHS酯官能团，产量约为羧酸基团的10%NHS官能化（图2d）。他们发现，聚合物总浓度低于15w/w%的油墨容易扩散，从而损害形状保真度，而聚合物浓度超过25w/w%的油墨由于印刷喷嘴堵塞而难以挤出。中间浓度范围内的墨水（例如，15w/w%PU-PAA、5w/w%PU的组合物）表现出适合3D打印的特性（图2e-g）。细丝和孔隙尺寸可以通过调整挤出压力和打印头速度来控制（图2g）。

图 2. 3D 打印组织粘合剂的合成和材料表征

【粘合性能和机械可调性】

当粘附到猪皮肤上时，块状材料可以实现高界面韧性（>300 J m-2）和粘合剪切强度（>75 kPa）（图3a-b）。为了制造不透流体的密封剂贴片，作者将网状组织粘合剂图案直接印刷到 PU 薄层上，以提供柔性背衬层。由此产生的贴片可以实现离体猪皮肤 3 毫米直径缺陷的液密密封，维持超过26 kPa的爆破压力（图 3c）。改变几何参数，例如细丝密度或细丝之间的排列角度，可以改变网格的机械性能并引入各向异性或可调非线性行为（图3d-f）。考虑到在不同生物组织中观察到的特性范围，机械可调谐性是设计匹配良好的组织材料界面并指导细胞相互作用或组织力学的有用工具（图3g-i）。

图 3. 3D 打印组织粘合剂的粘合性能和机械可调性

【生物相容性和降解性】

作者通过将3D打印贴片植入大鼠皮下，进一步表征了其体内生物相容性和生物降解性（图4a），与商业产品相比，显示出可比的炎症水平和相对较快的体内降解。接下来，作者评估了3D打印补片在密封组织缺陷方面的适用性，特别关注两种情况：漏气的气管缺陷和漏液的结肠缺陷（图4b、c）。3D打印贴片修复了缺陷，没有明显的渗漏迹象或明显的气管狭窄。与气管一样，3D打印贴片很容易贴合结肠表面，并在10秒内提供液密密封，手术后没有肠漏迹象。4周后，部分降解的补片仍然粘附在损伤部位，结肠缺损得到修复，没有脓肿的迹象。

图 4. 大鼠模型中的体内生物相容性和缺陷无缝修复

【应用】

由于严重出血损伤的复杂性和时间敏感性，解决严重出血损伤是一项特别困难的挑战。作者利用3D打印设计了一种液体注入贴片，可在组织修复过程中抵抗血液（图5）。通过施加足够的压力，疏水性液体可以通过网孔以及界面横向排出，从而使粘合剂形成直接的组织接触并随后实现粘合（图5a-c）。作者进行了一系列体内实验进一步评估其抗血粘合性能，将该贴片应用于活体大鼠活动性出血的肝脏和股动脉缺损处（图5d-f）。总之，利用组织粘合剂的3D打印能力来创建有纹理的液体注入贴片，展示了治疗流血伤口的额外潜力。

图 5. 用于密封组织密封的注液 3D 打印贴片

除了制造用于缺陷修复的功能性补片之外，3D打印平台还为构建多材料、组织界面装置提供了巨大的多功能性（图6）。为了探索 3D 打印平台所支持的潜在技术，作者设计了多种适用于生物电子和药物输送等应用的概念验证设备（图6）。

图 6. 3D 可打印组织粘合剂平台的潜在应用

【总结】

总之，3D打印组织粘合剂的开发标志着组织修复和设备制造技术的新机遇。体外、体外和体内研究表明，这种材料具有良好的伤口密封能力，以及良好的生物相容性和广泛的应用潜力，如血液抗粘连、生物电子学和药物输送。更广泛地说，这种独特的材料设计为制备现成的组织粘合剂提供了一种可扩展的策略，这种粘合剂易于加工，可用于三维打印或其他制造方法。不过，要全面评估三维打印补片和装置的临床疗效，并阐明调整各种特性（如应力应变行为）对粘附行为和生物反应的影响，还需要进行更全面的生物学研究。展望未来，这项工作中提出的多功能平台有可能拓展设计空间，创造出可调整的、特定应用的组织粘合结构。

来源：高分子科学前沿

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