北京
2月2日，携手研究机构在Science杂志发表题为“Kinase-impaired BTK mutations are susceptible to clinical-stage BTK and IKZF1/3 degrader NX-2127”的论文。该研究阐明了BTK一种以前未被发现的致癌支架功能，该功能与BTK抑制剂临床耐药有关。此外，研究显示，一种潜在的靶向蛋白降解剂NX-2127（靶向BTK、IKZF1/3）能够有效克服BTK广泛的获得性突变所导致的耐药。
来源：Science
BTK (Bruton’s tyrosine kinase)是B细胞受体(BCR)信号级联中的一种非受体激酶，对B细胞存活至关重要。BTK抑制剂（通过与BTK结合并调节酶活性发挥作用）已被证明对B细胞恶性肿瘤（包括慢性淋巴细胞白血病)患者有临床疗效。然而，当肿瘤获得BTK突变时，可产生耐药性。
这项新研究鉴定出了一类新的BTK耐药突变体（BTK L528W，Leu528→Trp），尽管使BTK酶失活，但产生了新的蛋白-蛋白相互作用，使BTK蛋白通过支架功能（一种非酶功能，促进与其他激酶的物理相互作用），以维持B细胞受体(BCR)信号传导，并促进恶性B细胞的生长。
来源：Science
进一步的研究显示，NX-2127能够结合并降解每种突变的BTK蛋白形式，从而有效阻断BCR信号传导。使用NX-2127治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)，患者BTK降解率达到80%以上，79%的可评估患者产生了临床响应。
来源：Nurix
NX-2127的首次人体试验（NCT04830137）正在复发和难治性B细胞恶性肿瘤(包括CLL)患者中进行。在2023年ASH年会上，Nurix公布了NX-2127 Ia期剂量递增和Ib期剂量扩展队列的数据。数据来自54例r/r B细胞恶性肿瘤患者。在27例可评估的CLL患者中，总缓解率(ORR)达到40.7%（11/27）。17例可评估的NHL患者中有2例（MCL 和DLBCL）达到完全缓解（CR），且缓解持续超过1年；另外有2例患者（MZL和FL）达到了PR。
来源：Nurix
根据最新公布的这些临床数据，Nurix启动了弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL)患者的扩展队列研究。
“最新发表在Science杂志上的成果和数据表明，相比传统的抑制剂，靶向蛋白降解剂能够更彻底地阻断BTK的功能。”Nurix的首席科学官Gwenn M. Hansen博士说道。
Nurix临床开发高级副总裁Paula O 'Connor博士称，公司相信BTK降解剂有潜力成为BTK靶向治疗领域的下一类重磅药物。
根据医药魔方NextPharma®数据库，目前全球有近20个BTK PROTAC项目同步在研，国内的布局者包括、海思科、和正医药、美志医药等。
参考资料：
[1]https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-publication-journal-science
[2]https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5798
[3]https://medicalxpress.com/news/2024-02-treatment-resistance-chronic-lymphocytic-leukemia.html
[4]https://www.nurixtx.com/wp-content/uploads/2023/12/NX-2127-ASH-2023-poster-14-Nov-2023-FINAL.pdf
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