以文会友｜大咖共话：HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗现状及乳腺癌HER2异质性

*仅供医学专业人士阅读参考

2024年1月11日，《以文会友》第三期如约举行，特邀郑州大学第一附属医院李靖若教授担任大会主席。本期会议中，郑州大学第一附属医院李林教授、北京大学第一医院徐玲教授担任讲者，分别就“HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗”及“乳腺癌HER2异质性”两个议题展开深入阐述。天津医科大学肿瘤医院贾勇圣教授、蚌埠医科大学第一附属医院岳喜成教授、青岛市市立医院张思浩教授以及李林教授针对“HR+/HER2-早期乳腺癌诊疗、乳腺癌HER2异质性以及HER2低表达的排兵布阵”等热点问题进行了一场深入的思维交锋。现将会议重要内容整理如下，以供读者参考。

李林教授：HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗

在李靖若教授的主持下，李林教授率先分享了“HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗”专题内容。她表示，HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占总体乳腺癌的70%。根据ER、PR、HER2和Ki-67表达情况，HR+/HER2-乳腺癌被分类为Luminal A和Luminal B型，但仍有5%-20%的非Luminal型。在不同的类亚型分型中，HR+/HER2-乳腺癌表现出预后和治疗反应的差异[1-2]。

• HR+/HER2-乳腺癌的新辅助治疗

针对HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗包括新辅助化疗（NACT）、新辅助内分泌治疗（NET），以及NET的联合方案等。

• NACT

一项纳入7项前瞻性、探索可手术或不可手术原发性乳腺癌患者的新辅助全身化疗的汇总分析显示，Luminal A型患者的病理学完全缓解（pCR）率8.9%、Luminal B型（HER2-）患者中为15.4%。这一结果可能提示，NACT在HR+/HER2-早期乳腺癌的作用仍存在争议[3]。但一项单中心、回顾性研究发现NACT的使用使最初适合乳房切除术治疗的患者接受保乳手术（BCS）治疗的比例增加了16%，提示NACT在原发性肿瘤和淋巴结阳性肿瘤的重要作用[4]。

• NET

JAMA Oncology发表的一项Meta分析以及一项纳入239例患者大型II期研究显示，HR+乳腺癌患者接受NET治疗对比NACT在pCR率方面没有显著差异，BCS率似乎更佳[5-6]。目前，在NCCN指南和St.Gallen共识推荐NET作为HR+乳腺癌患者的可选方案[7-8]。

在NET方案的选择上，多项研究结果提示，对于绝经后HR+乳腺癌患者，使用芳香化酶抑制剂作为新辅助治疗方案的疗效优于他莫昔芬。另外，ALTERNATE研究纳入1362例II-III期、绝经后、ER+/HER2-乳腺癌患者，结果显示，与单用阿那曲唑相比，氟维司群或两者联合无更多获益关[9]。值得一提的是，NET联合CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂等靶向药物的探索研究也在积极开展中。

• HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的终点和生物标志物

针对HR+/HER2-乳腺癌患者对新辅助治疗反应的局限性，如何评估新辅助治疗的疗效以及如何在早期识别哪些患者能在后期治疗中获益，进而预测其远期疗效，如何确定这部分患者新辅助治疗的终点以及筛选标志物，仍值得进一步探索。

• pCR是否可以作为生存的替代指标尚无定论

根据乳腺癌固有亚型，评估达到或未达到pCR对4193例患者无病生存期（DFS）的影响，结果显示，新辅助治疗达到pCR的HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）患者的DFS明显改善，而Luminal A、Luminal B（HER2+）患者的预后与是否达到pCR无明显关系。该研究结果表明，不同分子分型的乳腺癌在新辅助治疗中所获得pCR率也有所不同，侵袭性更强的亚型通常获得更高的pCR率，未达到pCR者预后未必较差，pCR可能仅是部分类型肿瘤的预后标志[10]。

• RCB

残余肿瘤负荷（residual cancer burden, RCB）方法旨在通过一套标准方法来评估和量化新辅助化疗后乳房和腋窝淋巴结中残留病灶的程度。一项纳入5616例乳腺癌患者的回顾性研究发现，RCB评分每增加1单位，乳腺癌患者的复发、转移或者死亡的风险增加82%，在1957例（37.9%）HR+/HER2-乳腺癌亚组中也取得类似的相关性[11]。

• Ki-67

在IMPACT研究中，2周时Ki-67>10%与较高的复发风险独立相关，而基线时评估的Ki-67与复发风险无关。但2周至12周的Ki-67变化并不是ORR的预测指标，这表明生物效应可能发生在肿瘤反应之前[12]。POETIC研究显示，基线时Ki-67低或治疗期间降低与5年复发风险低呈正相关，而高Ki-67和中期与较差的结果相关[13]。这些研究结果提示，通过动态监测Ki-67水平，有助于区分患者更适合接受内分泌治疗还是化疗。

• 术前内分泌预后指数（PEPI）

PEPI基于P024研究制定，用于评估HR+乳腺癌内分泌治疗的敏感性，包含4个因素：Ki-67水平、ER状态、肿瘤大小和淋巴结状态[14]。其有效性在IMPACT和Z1031研究中得到临床验证，PEPI评分为0的肿瘤与良好的长期预后相关（3年和5年DFS率分别为97%和96.3%）[13,15]。

• 正在进行的新辅助治疗研究

目前还有多种药物正在开展针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者的新辅助治疗探索，免疫及ADC药物均已取得初步成果。

2023年报告了两项对组织学3级、II/III期、ER+/HER2-乳腺癌进行NACT联合或不联合免疫检查点治疗的大型随机Ⅲ期试验结果，显示在NACT中加入免疫检查点抑制剂可显著提高高危早期HR+/HER2-乳腺癌患者的pCR率[16-17]。尚需要回答的问题是，pCR率的提高能否转化为生存的获益，仍需要等待后续的数据。

TALENT（TRIO-US B-12）II期研究评估了新型ADC药物单药或联合内分泌疗法新辅助治疗HR+/HER2低表达早期乳腺癌患者的临床疗效和安全性，结果显示无论是否联合AI，ADC药物新辅助治疗均有缩瘤效果[18]。对后续ADC药物在早期乳腺癌的新辅助研究有提示作用，以探索未来更多的治疗策略(包括联合治疗等)。

徐玲教授：乳腺癌HER2异质性知多少

在李靖若教授的主持下，徐玲教授从“病理视角、临床视角和新视角”三个角度报告了“乳腺癌HER2异质性知多少”专题。乳腺癌的异质性广泛存在，包括瘤间异质性和瘤内异质性（时间和空间）。根据ER、PR、HER2、Ki-67四个指标的表达程度划分的病理分型（Luminal A型、Luminal B型、HER2、三阴性）就是乳腺癌瘤间异质性的典型体现[19]。

• 病理视角：HER2异质性的认知

自2007年起，ASCO/CAP对HER2检测给出推荐意见，包括：病理检测前组织取样、保存等在内的操作要求；推荐通过IHC和荧光ISH（FISH）检测HER2状态；对病理诊断结果的解读等[20]。2009年指南的更新提出采用FISH检测评价HER2异质性。下图呈现了不同时期ASCO/CAP指南中关于HER2评估的演变。

对于乳腺癌异质性的认识及定义分类，随检测技术的发展不断加深并细分，当前瘤内HER2异质性尚未有明确定义。2019年ASCO大会报告了来自Dana-Farber癌症研究所的一项关于HER2阳性患者II期研究，对瘤内HER2异质性的定义为：6个活检组织中，至少有1片为FISH检测出HER2阳性细胞率>5%且<50%；或者一部分肿瘤组织检测为HER2-。这也是目前临床研究中采纳较多的HER2异质性的定义[21]。

近年来也有病理学者提出了病理表达异质性的的观点，瘤内HER2状态有三种不同类型的异质性：聚集（Clustered）型、分散（Scattered）型和马赛克（Mosaic）型。HER2瘤内异质性发生率在不同文献中存在较大差异，可能是由于目标样本、检测方法及HER2瘤内异质性的定义不同所导致的。同时，多项研究显示HER2表达存在较强的时空异质性。

另外，研究显示，HER2在乳腺癌进展过程中的动态变化与原发肿瘤的大小、转移部位、转移性肿瘤的标本类型（活检或手术切除标本）等相关，不同转移部位HER2异质性差异显著（p=0.040）[22]。

• 临床视角：HER2异质性对临床治疗影响

在HER2+乳腺癌中，肿瘤内HER2异质性与较差的预后相关，与肿瘤大小、更高的组织学分级和淋巴结转移频率相关。在新辅助治疗领域，肿瘤内HER2异质性与抗HER2治疗反应不良相关。一项II期、单臂研究入组术前接受6个周期的T-DM1+帕妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌患者，结果显示，HER2异质性组pCR率为0，而非HER2异质性组的pCR率为55%；IHC 2+的pCR对比IHC 3+也存在显著差异，27% vs 56%[21]。KRISTINE研究同样证实瘤内HER2异质性更强的肿瘤pCR率更低。评估T-DM1+/-帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗联合紫杉类一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的MARIANNE研究亚组分析则表明，异质性患者人群的PFS较低。

另外，乳腺癌瘤内HER2异质性表达与曲妥珠单抗联合化疗的复发和耐药的高风险相关，包括IHC结果差异、pCR率降低和DFS下降。其原因可能在于传统靶向治疗面对肿瘤的异质性增殖存在局限。而新型ADC药物由于具备旁观者效应，能够消除HER2+、HER2-、HER2低表达细胞混合形成的瘤内HER2异质性影响。针对T-DXd而言，抗体与受体结合后通过内吞作用进入肿瘤细胞内部，然后在溶酶体中发生降解；可裂解的连接子和旁观者效应使得T-DXd能够对周围不表达HER2的细胞也能发挥肿瘤杀伤作用，有效克服HER2异质性表达带来的治疗壁垒。

关于瘤内异质性和瘤间异质性，对于临床医生而言，首先，针对复发病灶，需进行再次活检以确认其表型。在疾病演变过程中，生物信息或许会发生改变，从而导致治疗耐药性的产生。要克服这种耐药性，需要识别并预测这些生物标志物，以便选择更敏感的药物。针对瘤间异质性，应根据患者分类和分型实施个体化治疗。此外，当前许多创新性临床研究、篮子研究、适应性设计等均为瘤间异质性的有益探索。

• 新视角：乳腺癌肿瘤内异质性与影像学检查

从新的视角和进展来看，需要探讨肿瘤异质性与影像学检查的关系，以便从影像学角度对肿瘤异质性有更深入的认识。在肿瘤发展过程中，无论是自然发生发展还是治疗压力下，都存在克隆选择情况，对此液体活检的实时检测可能存在较大意义。基于影像学特征与乳腺癌异质性的探索也取得了较好的成果，如邵志敏/江一舟教授团队基于三个独立的数据集，建立了一种基于影像组学评估肿瘤内部异质性的方法，并揭示了影像组学肿瘤内部异质性的预后价值和生物学本质[23]。这一跨学科的大型研究也为临床带来较大启发：

1.实施HER2异质性评估需要对其定义进行标准化，其中应考虑到原发肿瘤和HER2靶向药物的来源。

2.通过更灵敏的半定量测定、定量评估与“空间组学”的整合以及HER2特异性放射性同位素的验证，可优化HER2异质性的特征描述。

3.HER2异质性作为预测性生物标记物的验证需要前瞻性和精心设计的临床试验，其中至少将HER2异质性作为分层因素。这样就可以调整治疗方法，对同质性疾病患者采取降级治疗，对HER2异质性患者采取升级治疗。

未来需要解决的问题也有很多，包括：HER2异质性的定义应该是通用的，并作为治疗反应的不可知论指标，还是根据肿瘤来源和HER2靶向药物而有所不同？哪种检测方法能最准确地确定HER2异质性？如何结合“空间组学”来评估HER2的异质性？在哪些临床情况下应使用HER2特异性放射性核素（重新）评估HER2状态？HER2异质性是否具有临床相关性和可操作性？如何在临床试验中将HER2异质性验证为预测性生物标志物？

大咖共话，思维碰撞

随后在李靖若教授的主持下，专家们围绕“HR+/HER2-早期乳腺癌诊疗、乳腺癌HER2异质性以及HER2低表达的排兵布阵”的热点问题发表了个人见解，形成重要观点如下：

• Luca Cantini教授的这篇乳腺癌新辅助治疗综述[24]，总结了HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗中选择NACT和NET的证据，以及对HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的终点和生物标志物，介此指导治疗敏感性以及调整患者的治疗。此外还回顾了HR+/HER2-乳腺癌的新辅助研究的现状，重点提到了ADC药物和免疫治疗等药物组合。最后提出了未来HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗的路线图，基于生物标志物驱动的治疗选择，旨在影响长期相关终点。

• 乳腺癌的HER2异质性现象普遍存在，在面对临床实践中的棘手问题或与常规思路相反的结果时，需充分考虑HER2异质性。HER2异质性是一个动态过程，抗HER2治疗面临较大的挑战。ADC药物的作用机制涵盖两个方面，HER2通路的阻断作用和通过HER2靶向作用实现化疗药物的精准投放。对于HER2低表达乳腺癌，更多的可能是依赖于精准化疗的作用。对于存在HER2异质性的乳腺癌患者，ADC药物应该作为首选。不同医院、不同病理医生对于HER2状态的评估也可能存在异质性，从而影响后续治疗。另外，如何评估异质性以及定量异质性也是在临床实践中亟待解决的问题。

• 针对HER2低表达患者的排兵布阵，首先会关注HR表达情况。对于HR+/HER低表达，一线首选CDK4/6抑制剂；二线治疗方面，ESMO指南更新：HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗进展后（一线CDK4/6抑制剂的PFS较短或二线内分泌治疗后），可根据HER2表达状态进行区分，HER2低表达患者可以选择T-DXd[25]。

总结

李靖若教授最后总结：不管是HR+还是HER2+乳腺癌均存在肿瘤异质性，针对不同患者的治疗也应该动态变化，给予不同人群精准治疗。HR+/HER2-早期乳腺癌的新辅助治疗对于淋巴结阳性、肿瘤负担较大的患者存在一定的积极意义，而新辅助治疗方案的选择，目前指南推荐还是以化疗为主，内分泌治疗的探索正在积极开展，包括联合化疗、ADC药物等，期待更多研究成果为患者提供更多治疗方案。

近年，HER2低表达逐渐进入我们的视野。由于耐药克隆的产生，传统抗HER2治疗药物存在未被满足的需求。新型ADC药物由于旁观者效应和精准投放载药的作用，为解决HER2异质性提供了治疗选择。在HER2低表达乳腺癌的治疗中，TROP2靶向的SG和HER2靶向ADC药物T-DXd孰先孰后使用一直是临床讨论的焦点。临床实践中应根据病人特点，结合指南推荐，给予个体化精准诊疗方案。

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