霍勇教授：2023心内科重要临床研究

《NEJM医学前沿》邀请北京大学第一医院心内科霍勇教授团队 回顾2023年冠心病介入、高血压、心力衰竭、心房颤动、瓣膜性心脏病、肺动脉高压以及心肌病等领域的重要临床研究。 《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。 我们连续第6年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。

刘耀琨，郑博，霍勇*

北京大学第一医院心内科

*通讯作者

回首过去的2023年，心血管领域研究硕果累累、精彩不断，笔者通过检索、筛选并分类重点盘点数十篇笔者认为高质量、具有重大实践意义的临床研究，主要涵盖冠心病介入、高血压、心力衰竭、心房颤动、瓣膜性心脏病、肺动脉高压以及心肌病等内容，希望对大家的工作有所参考和帮助。

冠脉介入心力衰竭

腔内影像学

目前，冠脉介入已进入到“精准诊疗”时代，通过应用血管内超声（IVUS）和光学相干断层扫描（OCT）等腔内影像学技术，可以清楚反映血管腔内结构，明确病变类型和严重程度，并指导和优化介入治疗效果。已有众多研究（如CTO-IVUS、HOME DES IVUS、IVUS-XPL和ULTIMATE等）显示，与冠脉造影（CAG）指导经皮冠脉介入治疗（PCI）相比，腔内影像技术指导PCI可显著降低不良事件风险，但由于样本量有限、随访时间短或纳入高度选择的冠状动脉病变患者，此结论仍不确切。

2023年美国心脏病学会（ACC）年会公布了RENOVATE-COMPLEX-PCI研究结果，证明腔内影像指导PCI较CAG指导PCI在各种类型复杂冠状动脉病变患者中的优越性[1]。研究结果显示，在入组的1639名患者中，1092人接受了腔内影像指导的PCI（74.2%使用IVUS，25.8%使用OCT）。在2.1年随访过程中，腔内影像指导组仅有7.7%出现了主要终点事件（靶血管失败），显著低于单纯造影指导组的12.3%（HR，0.64；95% CI，0.45~0.89；P=0.008）。次要终点心源性死亡也显示出差异（1.7% vs. 3.8%；HR，0.47；95% CI，0.24~0.93）。两组操作相关并发症的比例相似（参见《》）。

2023年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的OCTOBER研究证明了OCT指导分叉病变PCI在改善临床结局方面优于CAG指导的PCI [2]。研究共入组1201例有PCI指征的分叉病变患者，随访2年的研究结果显示，OCT指导组主要不良心血管事件（MACE）的发生率显著低于造影指导组（10.1% vs. 14.1%；HR，0.70；95% CI，0.50~0.98；P=0.035）。OCT指导组相比于造影指导组全因死亡和心源性死亡风险分别降低44%和47%。两组间手术相关并发症的发生率没有显著差异。

复杂病变一直是冠脉介入治疗的挑战，单纯二维的CAG显然无法满足介入治疗的要求。目前欧美指南均推荐将腔内影像技术作为指导冠脉介入诊疗的重要辅助技术，尤其在指导冠脉复杂或高危病变方面[3,4]。RENOVATE-COMPLEX-PCI和OCTOBER研究再一次为腔内影像指导PCI提供了可靠的科学依据，具有重大指导意义。

此外，过去的研究大多聚焦于比较腔内影像学和单纯造影指导PCI的疗效，而关于IVUS和OCT指导PCI孰优孰劣尚不明确。在ESC 2023年会上公布的OCTIVUS研究直接比较了二者指导PCI的有效性和安全性[5]。该研究共纳入2008例严重冠状动脉病变患者（具有各种解剖学特征或临床特征）。入组患者以1:1的比例随机分配接受OCT指导或IVUS指导的PCI治疗。主要终点是术后12个月时心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驱动的靶血管血运重建构成的复合结局。结果显示，OCT组与IVUS组的主要终点发生率分别为2.5%、3.1%（非劣效性P<0.001）。安全性终点方面，两组对比剂诱导的急性肾损伤发生率相似（1.4% vs. 1.5%），OCT组的主要手术并发症低于IVUS组（2.2% vs. 3.7%）；未观察到与成像操作相关的并发症。遗憾的是，由于事件发生率低于预期，该研究的统计学功效不足以得出明确结论，因此还需要进一步研究确证。

总之，IVUS和OCT作为临床上最常应用的两种冠脉内成像工具，各自具有其独特的成像优势，在识别病变性质和指导治疗方面各有其优劣势，因此在未来冠脉介入诊疗中，应充分融合其成像特点，进行多模态、一体化成像分析，实现优势互补，真正做到精准介入。

冠脉介入治疗策略

心肌梗死是冠心病最为严重的临床类型，急性心肌梗死（AMI）一旦发生，及时开通罪犯血管、实现心肌再灌注是挽救梗死心肌、改善预后的关键。而对于合并多支病变的AMI患者，对非梗死相关动脉（non-IRA）的病变进行PCI以达到完全血运重建，可以更好改善临床结局[6]。目前多项临床指南建议对于AMI合并多支血管的患者应实现完全血运重建[3]。然而，选择non-IRA进行血运重建的最佳策略尚未明确。

FRAME-AMI研究比较了功能学参数——冠脉血流储备分数（FFR）指导与CAG指导的PCI治疗AMI合并多支血管病变患者的non-IRA病变的疗效[7]。该研究纳入562例成功接受梗死相关动脉PCI的多支病变患者（平均年龄63.3岁），随机分配至FFR指导（FFR≤0.80）组或CAG指导（狭窄直径>50%）组。中位随访3.5年时，约60%的患者在成功治疗梗死相关动脉后立即行PCI，40%的患者在同次住院期间分期治疗。

FFR组干预non-IRA病变的比例为64.1%，CAG组为97.1%。相较于CAG指导组，FFR指导组使用支架数量、造影剂总量均明显减少。FFR组MACE发生率明显少于CAG组（7.4% vs. 19.7%；HR，0.43；95% CI，0.25~0.75；P=0.003），在各亚组中也显示出一致获益。FFR作为重要的冠脉功能学评价指标，已被证明其指导罪犯病变PCI的优越性，而FRAME-AMI研究则很好地补充了对于AMI合并多支病变患者，采用功能学指导non-IRA病变PCI是否较传统CAG指导PCI更有优势的空白。不过，该研究因患者招募缓慢而提前终止，入组病例数相对较少，因此对研究结果的解读应考虑到治疗效果的潜在高估；其次，该研究排除了non-IRA慢性完全闭塞患者，在这部分患者中是否获益还需要进一步试验来阐明。

此外，既往关于心肌梗死合并多支血管治疗策略选择的研究大多纳入偏年轻的患者，而对于高龄多支血管病变的心肌梗死患者，进行完全血运重建亦或是仅处理罪犯血管病变，孰优孰劣仍存在争议。ESC 2023年会上，Simone Biscaglia教授公布了FIRE试验的研究结果[8]。该研究纳入1445例存在多支血管病变的高龄（中位年龄80岁）心肌梗死患者，将其随机分配至功能学指导的完全血运重建组或仅罪犯病变血运重建组。主要终点是1年时全因死亡、心肌梗死、卒中或血运重建构成的复合终点。安全性终点为对比剂相关的急性肾损伤、卒中或出血的复合终点。

结果发现，在主要终点事件发生率上，完全血运重建组为15.7%，而罪犯病变血运重建组为21.0%，相对风险下降27%（HR，0.73；95% CI，0.57~0.93；P=0.01）。对于术后1年心血管死亡或心肌梗死的发生率，完全血运重建组较罪犯病变血运重建组的相对风险下降37%。两组之间的安全性结果无显著差异（P=0.37）。

随着人口老龄化加重，高龄心血管病患者比例愈发增加。相较于年轻患者，老年患者具有独特的临床特征、共患病负担、更复杂的冠脉解剖结构、更易发生心肌梗死、更高的并发症风险以及多重合并用药方案，因此不能直接将年轻患者的治疗方案照搬到老年患者中。FIRE研究很好地填补了这一空白，为高龄多支血管病变的心肌梗死患者治疗策略选择提供了科学依据。通过此项研究，我们不仅观察到高龄患者完全血运重建的获益，同时也发现功能学评价可能是提高患者获益的重要原因，对于高龄多支血管病变的心肌梗死患者，也应该积极开展功能学评价，指导科学合理的介入治疗。

针对急性冠脉综合征（ACS）合并多支血管病变的治疗决策，除关注血运重建方式选择外，对非罪犯病变血运重建的时机选择也至关重要。ACC 2023年会上公布的BIOVASC研究比较了ACS合并多支血管病变患者行同期完全血运重建（ICR）与分期完全血运重建（SCR）策略对临床结局的影响[9]。研究共纳入1525例ACS合并多支血管病变患者，随机分为ICR组和SCR组（分期手术平均间隔15天，最长为6周）。

在1年随访时，ICR组7.6%患者和SCR组9.4%患者发生了主要终点事件（全因死亡、再发心肌梗死、非计划血运重建以及脑血管事件构成的复合事件），前者不劣于后者（HR，0.78；95% CI，0.55~1.11；非劣效性P=0.0011）。术后1年两组患者的全因死亡、脑血管事件、术后大出血发生率相似。但ICR组心肌梗死（1.9% vs. 4.5%；HR，0.41；95% CI，0.22~0.76；P=0.0045）和非计划缺血导致的血运重建（4.2% vs. 6.7%；HR，0.61；95% CI，0.39~0.95；P=0.030）风险显著低于SCR组。

目前国际指南并没有对ACS合并多支血管病变完全血运重建手术时机给予明确说明，一方面ICR手术持续时间长，可能增加出血、肾功能损伤等围手术期并发症风险，是主要争议点；但其又具有总住院时长缩短、再发心肌梗死或计划外血运重建风险降低等潜在的健康经济效益。

BIOVASC研究是第一个针对ACS合并多支血管病变患者比较ICR和SCR方案的大型多中心随机对照试验，临床价值显著（既往研究多针对合并多支病变的STEMI患者[10-12]），未来有望改变心血管介入医生的临床决策。该研究中冠脉病变主要通过血管造影进行评估，较少应用腔内影像和冠脉功能学辅助工具，且没有对多支血管病变的复杂程度进行分析，是本研究的主要局限性。

支架内再狭窄

支架内再狭窄（ISR）一直是冠脉介入术后较为常见并且令介入医生十分“头疼”的难题。随着新一代药物洗脱支架（DES）的应用，ISR的发生率已较金属裸支架和上一代DES显著下降，但再狭窄风险始终存在。既往多项研究已证实药物涂层球囊（DCB）和DES相较于普通球囊（PB）治疗ISR的优越性，也有研究对比了DCB和DES治疗ISR的疗效[13-15]。但几乎所有研究的随访时间均局限在3年内，对长期的临床结局仍然未知。

ISAR-DESIRE 3研究探讨了PB、紫杉醇涂层球囊（PCB）和紫杉醇洗脱支架（PES）用于治疗DES-ISR的长期安全性和有效性，其结果于2023年公布[16]。该项研究纳入402例DES-ISR患者（涉及500处病变）并随机分为PB（134例，160处病变）、PCB（137例，172处病变）和PES（131例，168处病变）三组。主要终点是心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血栓形成或靶病变血运重建构成的复合结局。随访10年后发现，PB、PCB和PES主要复合终点发生率分别为72.0%、55.9%和62.4%（P<0.001）；靶病变血运重建发生率分别为58.0%、43.9%和38.6%（P<0.0001）。PCB和PES两组间结果无显著性差异，但均显著优于PB。

此外，约10%~40% ISR患者在接受PCI术后仍有可能发生复发性ISR。虽然DCB和DES的临床有效性和安全性具有一定可比性，但二次支架置入可能存在因金属支架梁重叠所致的潜在不良风险（如血栓事件发生率增加等）。在2023年美国经导管心血管治疗年会（TCT）上，研究者针对该问题对ISAR-DESIRE 3研究进行了事后分析，结果显示，与PB相比，应用DCB和DES（尤其是DES）治疗DES-ISR，可有效避免复发性ISR和复发性靶病变血运重建事件[17]，为进一步指导治疗策略、降低复发ISR发生率提供了依据，但在临床实践中仍需结合患者具体情况制定个体化方案。

抗血小板治疗

以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗（DAPT）是冠心病PCI术后的标准抗栓方案，但阿司匹林在临床应用中也存在一定局限性，如胃肠道损伤、过敏等导致阿司匹林不耐受，因此针对阿司匹林不耐受患者，迫切需要一种可以替代阿司匹林的药物。既往研究显示，相较于阿司匹林，吲哚布芬在减少血小板血栓素A2生成的同时对血小板以外的前列环素影响小；这意味着其具有更好的血小板选择性、胃肠道耐受性和更低的不良反应[18]；此外，吲哚布芬是可逆的环氧化酶1抑制剂，停药后血小板功能恢复较快，出血的风险也较低[19]。然而，目前尚缺乏关于有效性和安全性的大规模研究支持在PCI术后患者中联合使用吲哚布芬与P2Y12受体抑制剂作为DAPT方案。

复旦大学附属中山医院的葛均波院士团队开展的OPTION研究试图回答上述问题[20]。OPTION研究共入组4551例心肌肌钙蛋白阴性并接受了DES植入的冠心病患者，1:1随机分为吲哚布芬联合氯吡格雷的DAPT组和传统DAPT组。主要终点是12个月的净不良临床事件，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中、明确或可能的支架内血栓或BARC出血（2、3或5型）。

吲哚布芬DAPT组和阿司匹林DAPT组分别有4.47%和6.11%患者发生了主要终点事件（非劣效P<0.001），吲哚布芬组的主要终点事件风险显著降低27%（HR，0.73；95% CI，0.56~0.94；P=0.015）。吲哚布芬组和阿司匹林组分别有1.51%和1.40%患者发生了缺血性事件，两组之间无明显差异（P=0.76）。在出血事件方面，吲哚布芬组和阿司匹林组分别有2.97%和4.71%患者发生了BARC 2、3或5型出血；吲哚布芬组出血发生率显著低于阿司匹林组（HR，0.63；95% CI，0.46~0.85；P=0.002），尤其是BARC 2型出血（1.68% vs. 3.49%；HR 0.48；95% CI，0.33~0.70；P<0.001）。

PCI术后DAPT方案选择始终是介入治疗领域的一大热门话题。在大部分方案中，阿司匹林均被看作是基石用药，然而阿司匹林不耐受人群的确需要一种替代药物。GEMINI-ACS-1研究曾尝试在ACS患者中探索低剂量利伐沙班（2.5mg，每日2次）替代阿司匹林的安全性。尽管该研究显示与传统DAPT治疗相比，低剂量利伐沙班联合P2Y12受体抑制剂的双通路抗栓治疗发生TIMI（心肌梗死溶栓治疗）临床严重出血的风险相似，但国际血栓与止血学会定义的大出血发生率显著升高[21]。

OPTION研究显示吲哚布芬可以显著降低出血风险，虽然主要是可能不会危及生命的BARC 2型出血，但出血的发生可能会导致抗血小板治疗终止、依从性下降，使MACE风险显著增加[22,23]。目前在临床实践中，吲哚布芬被认为是阿司匹林不耐受或过敏情况下的替代药物[24]；OPTION研究扩大了适用人群范围，为一般PCI术后患者联合应用吲哚布芬和氯吡格雷的可行性提供了科学依据。

高血压

高血压介入治疗

高血压目前仍是世界范围内导致死亡的重要原因之一，并可导致多种心脑血管疾病。血压的下降已被证明可以减少心血管事件的发生，降低死亡率，但在临床实践中经常发生由于降压药物依从性差等原因导致的血压控制不佳，或即使采用严格的降压药物治疗，仍有部分患者发展为难治性高血压，因此需要额外的非药物治疗方式加以改善。进入21世纪以来，Symplicity系列[25,26]、SPYRAL HTN系列研究[27-29]及Global SYMPLICITY Registry研究[30]结果的陆续公布，相继证实了肾去神经术（RDN）治疗难治性高血压的短期和长期临床有效性和安全性。但其中针对服用降压药物的高血压患者的SPYRAL HTN-ON MED相关研究初期试验样本量较少，可能不足以有力证明RDN的疗效。

近期，研究团队公布了SPYRAL HTN-ON MED研究整个队列的研究结果[31]。该项研究共纳入337名服用1~3种降压药的高血压患者，随机分配至RDN手术组和假手术组。随访6个月的结果显示，RDN手术组与假手术组24小时动态收缩压差异为−1.9 mm Hg（95% CI，−4.4~0.5 mm Hg；P=0.12）；相较于假手术组，RDN组诊室收缩压和夜间收缩压显著下降；假手术组患者术后降压药物强度增加的比例高于RDN组（27% vs. 19%；P=0.029）。两组安全性终点无显著差异。虽然此研究的主要终点无明显统计学差异，但多个次要终点分析仍显示出RDN降压的获益趋势，假手术组降压药物强度增加、随访时间相对较短可能是无统计学差异的原因。

与此同时，由北京大学第一医院霍勇教授牵头的SMART研究结果在欧洲介入心脏病学大会（EuroPCR 2023）公布。这是全球首个将肾神经标测与选择性靶向消融肾交感神经相结合治疗难治性高血压的研究，初期6个月随访显示出肾标测/选择性RDN治疗顽固性高血压患者良好的安全性和有效性，试验组较假手术组药物负荷显著降低，进一步开拓了高效精准RDN的发展道路。

虽然Symplicity HTN-3研究[32]的阴性结果曾一度使RDN陷入质疑，但相关领域的专家信心未减，不断从中吸取教训，通过优化参与人群、降压药物等干扰因素、改良介入器械和技术等，使得RDN的获益证据越发充分。

在最新发布的ESC/EAPCI RDN治疗高血压共识文件和欧洲高血压学会高血压管理指南中，建议对eGFR>40 ml/min·1.73 m2的经联合降压药物治疗血压仍未能控制或不能耐受降压药物副作用的患者推荐RDN治疗；对难治性高血压的患者，RDN也可作为额外选择[33,34]。此次指南更新扩大了RDN适应证范围，让RDN获得了更高等级推荐。我们相信RDN将成为解决高血压的重要有力“武器”，切实有效解决高血压负担。

高血压药物治疗

高血压介入治疗领域取得了卓越进展，降压新药的研发和探索也未停歇，如选择性醛固酮合酶抑制剂——baxdrostat、小干扰RNA—zilebesiran。鉴于醛固酮在引起高血压和促进血管、肾脏和心肌疾病方面的作用，抑制醛固酮合成是降低血压和减轻高血压相关靶器官损伤的重要机制之一。baxdrostat是一种高效、选择性、竞争性醛固酮合酶小分子抑制剂，1期试验已提示口服baxdrostat选择性抑制醛固酮合酶可产生剂量依赖性的醛固酮下降，而对皮质醇水平没有显著影响。2期试验BrigHTN研究在此基础上探索了baxdrostat在降压方面的有效性和安全性[35]。

BrigHTN研究共纳入275例患者，随机分为安慰剂组（69例）、0.5 mg baxdrostat组（69例）、1 mg baxdrostat组（70例）和2 mg baxdrostat组（67例）。所有入组患者均已接受超过4周的三种及以上不同类型降压药物治疗且其中一种为利尿剂。12周随访结果显示，与安慰剂组相比，baxdrostat组平均坐位收缩压降幅更为明显（安慰剂组 vs. 2 mg baxdrostat组平均坐位收缩压较基线水平降低：−9.4 mm Hg vs. −20.3 mm Hg）。经安慰剂校正后，2 mg baxdrostat组平均坐位收缩压降幅较安慰剂组降低11.0 mm Hg（P=0.0001），1 mg baxdrostat组平均坐位收缩压降幅较安慰剂组降低8.1 mm Hg（P=0.003）。仅2 mg baxdrostat组平均坐位舒张压降幅与安慰剂组相比具有统计学意义（−14.3 mm Hg vs.−9.2 mm Hg；校正后降幅差：−5.2 mm Hg；P=0.004）（参见）。

baxdrostat表现出良好的耐受性，不同剂量baxdrostat组皮质醇水平变化情况与安慰剂组相比均无统计学差异，随访期间无baxdrostat相关严重不良事件。

zilebesiran作为一种新型小干扰RNA药物可通过特异性降低肝脏血管紧张素原（AGT）mRNA水平，从而减少肝脏AGT的合成，从“上游”阻断肾素-血管紧张素系统，有望成为高血压治疗的新靶点。zilebesiran的1期试验结果于今年发布，评估了zilebesiran的安全性、药代动力学和药效学特征，并通过24小时动态血压监测评估了其对高血压患者的降压疗效[36]。

该项研究共纳入107例高血压患者，平均年龄53.5岁，平均收缩压和舒张压为140.3±9.0 mm Hg和87.1±7.3 mm Hg。入组患者以2:1的比例随机分为接受递增剂量zilebesiran（10 mg、25 mg、50 mg、100 mg、200 mg、400 mg或800 mg）或安慰剂单次皮下给药两组，随访24周（A部分）。B部分评估zilebesiran 800 mg剂量对低盐或高盐饮食患者血压的影响，E部分评估800 mg剂量与厄贝沙坦联合用药对血压的影响（参见）。

研究结果显示，在A部分中，接受zilebesiran治疗患者的血清AGT水平降低，且降幅与给药剂量相关（第8周时r=-0.56；95% CI，−0.69~ −0.39）。zilebesiran单剂给药（≥200 mg）后至第8周时收缩压下降>10 mm Hg，舒张压下降>5 mm Hg，其降压作用在昼夜节律中保持连续性，且持续至给药后第24周。在8例接受800 mg剂量治疗的患者中，24周时观察到平均收缩压和舒张压变化分别为−22.5±5.1 mm Hg和−10.8±2.7 mm Hg。B部分结果显示高盐饮食可减弱其对血压的影响，E部分结果则显示与厄贝沙坦联用对血压的影响增强。随访期间仅5例发生轻度一过性注射部位反应。无低血压、高钾血症或需要药物治疗的肾功能恶化等不良事件。D部分正在进行中，而多剂量阶段的C部分在方案修订时被删除。

目前，两种新药的后续临床试验均在进行中，将会在更大、更多样的人群中探索药物剂量以及与其他传统降压药物联用对血压控制的疗效和安全性。

心力衰竭

流行病学相关数据显示，射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）已经成为最常见的一类心力衰竭类型，比例接近50%，且发病率呈上升趋势[37,38]。HFpEF患者死亡率和再住院率与射血分数减低型心力衰竭（HFrEF）相当[39]。HFpEF的病因复杂且临床表型差异较大，但多数HFpEF患者伴有超重或肥胖[40]，可能在HFpEF的发生和进展中发挥关键作用。目前指南/共识均推荐对HFpEF进行有效的体重管理以改善肥胖相关HFpEF患者的功能状态和生活质量[41,42]。

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），此前已被证明可以显著减轻超重和肥胖人群的体重。今年发表的STEP-HFpEF研究证实，除了减轻体重之外，司美格鲁肽还可以明显改善HFpEF伴肥胖患者的症状、活动受限和运动功能[43]。该研究共纳入529名患有HFpEF（左室射血分数[LVEF]）≥45%、体质指数≥30 kg/m2、有心力衰竭症状和功能限制——堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分[KCCQ]<90分]的患者，以1:1的比例随机分配接受每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂，持续52周。

结果显示，司美格鲁肽组较安慰剂组显著提高KCCQ评分（16.6分 vs. 8.7分；95% CI，4.8~10.9；P<0.001）。从基线到52周，相较于安慰剂，司美格鲁肽显著改善体重、6分钟步行距离（6 MWD）、分层复合终点赢率及C反应蛋白和NT-ProBNP水平。司美格鲁肽组的主要不良事件为消化道反应，其总体安全性良好，与既往的使用经验一致。

既往关于GLP-1RA的研究大多主要关注减重、降糖以及患动脉硬化性心血管疾病（ASCVD）或高危人群MACE的获益[44-46]。STEP-HFpEF研究是第一个针对肥胖作为HFpEF治疗干预目标的研究。该项研究预设终点的事后分析结果显示，对于生活质量、体力活动和炎症状态终点的改善，司美格鲁肽在不同肥胖分级和不同体重降低水平的HFpEF患者中均显示出一致性[47]。这对临床实践具有重大意义，提示我们对于肥胖合并HFpEF患者应及早进行体重管理。此外，值得注意的是，目前GLP-1RA在肥胖伴心血管病的获益机制假说很多，STEP-HFpEF研究尤其关注了C反应蛋白的变化，提示炎症可能是肥胖患者重要的干预靶点，但还需要进一步研究证实。

美国心脏学会2023年科学年会（AHA 2023）则公布了另一项关于“减肥神药”司美格鲁肽对MACE影响的重磅研究——SELECT试验结果[48]。该研究共纳入17,604例没有糖尿病但合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及ASCVD高危的肥胖或超重患者，被随机分配进行司美格鲁肽或安慰剂治疗。所有患者在基线均接受了优化抗ASCVD药物治疗。主要终点为首次发生MACE的复合事件结局，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中。平均随访40个月，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的MACE风险显著降低20%（6.5% vs. 8.0%；HR，0.80；95% CI，0.72~0.90；P<0.001），且各组分终点均有获益趋势。

此外，司美格鲁肽也显示出显著降低心力衰竭（HR，0.82；95% CI，0.71~0.96）和全因死亡（HR，0.81；95% CI，0.71~0.93）风险的作用。在整个研究随访期间，司美格鲁肽组受试患者的体重平均降低9.4%，安慰剂组降低0.88%。司美格鲁肽是首个被证实能够显著改善心血管预后的减重药物，该研究使得司美格鲁肽从糖尿病治疗领域扩展到非糖尿病的ASCVD治疗领域，将促使ASCVD治疗指南的改写，并引领ASCVD临床诊疗实践模式的转变。

心房颤动

心房颤动（简称“房颤”）是十分常见的一类心律失常，针对房颤及并发症的治疗，主要包括药物节律控制、导管消融、左心耳封堵、抗凝等。导管消融是治疗房颤的有效策略，最新版房颤指南指出，在特定患者中，导管消融在控制心律方面优于药物治疗，可作为一线治疗策略推荐[49]，然而导管消融的应用时机尚不明确。

在2023年的欧洲心律学会年会上，来自墨尔本皇家医院的Jonathan Kalman博士公布了导管消融时机对心律失常结局影响的研究结果，证实与早期消融策略相比，在12个月后对症状性房颤患者进行导管消融仍然可行，且并不会对后续消融的结局造成不利影响[50]。

该研究共纳入100例症状性房颤患者，并以1:1比例随机分为早期消融组（招募后1个月内进行）和延迟消融组（招募后12个月后进行，期间先进行最优药物治疗）。共89例患者完成了研究方案，在消融12个月后，56.3%的早期消融组患者没有发生复发性心律失常，延迟消融组患者为58.6%（HR，1.12；95% CI，0.59~2.13；P=0.7）。房颤负担、抗心律失常药物使用等次要终点均无显著差异。

最近关于导管消融手术的研究表明，房颤复发的危险因素包括房颤从诊断到消融（DAT）时间延长、非阵发性房颤、左心房扩大、高龄、肥胖和睡眠呼吸暂停[51]。DAT对房颤导管消融术后房颤复发的影响随着时间而改变，DAT在0到36个月，房颤复发率急剧上升。潜在机制可能是DAT作为心房重构的标志，是房颤潜在的关键驱动因素。这与本研究结果并不相符，可能原因是本研究只评估了延迟消融12个月对消融效果的影响，可能随着延迟时间的增加，消融疗效会降低；其次，延迟消融组先进行了最优的抗心律失常药物治疗，这可能会导致更少的心房重构；另外，本研究样本量相对较小，且年龄相对年轻，没有足够的统计效能检测延迟消融组中潜在的负面消融结果，所以仍需在更大人群中观察研究结果的普遍性。

针对房颤合并卒中的抗凝启动时机的选择也是一个重要科学问题。心源性卒中急性期容易发生出血性转化，延期启动抗凝又可能增加再次卒中风险，如何权衡出血与缺血利弊一直是令临床医生头痛的问题。目前临床上常遵循1-3-6-12原则，即短暂性脑缺血发作发病1天，轻度卒中发病3天，中度卒中发病6天，严重卒中发病12天启动抗凝药物治疗。但1-3-6-12原则的制定主要来源于观察性研究，仍缺乏高质量的循证证据支持。

《新英格兰医学杂志》（NEJM）2023年发表的ELAN研究为这一难题提供了有力的证据和方案指导[52]。该研究共纳入2013例合并房颤的脑卒中患者（37%为轻度脑卒中，40%为中度脑卒中，23%为重度脑卒中），并按1:1的比例随机分配至早期抗凝组（轻、中度脑卒中后48小时内，重度脑卒中后第6~7天）或晚期抗凝组（轻度脑卒中后第3~4天，中度脑卒中后第6~7天，重度脑卒中后第12~14天），已被批准用于预防卒中和系统性栓塞的直接口服抗凝药均可以用于此项研究的抗凝治疗。

主要终点指标为随机30天内卒中复发、系统性栓塞、严重颅外出血、症状性颅内出血、血管性死亡构成的复合终点。研究显示，主要终点事件在早期抗凝组发生率为2.9%，晚期抗凝组为4.1%（风险差异−1.18%；95% CI，−2.84~0.47）；复发性缺血性卒中在30天早期组发生率为1.4%，晚期组2.5%（OR，0.57；95% CI，0.29~1.07）。两组30天均各发生2例症状性颅内出血。

房颤相关卒中的抗凝问题近年来是脑血管病临床研究的热点话题，近来年相关研究文章较多，研究结果也对1-3-6-12原则提出了质疑[53,54]。不同指南对此没有达成统一意见：ESC推荐基于NIHSS评分的1-3-6-12方案，美国心脏学会推荐2~14天的重启抗凝方案，中国指南建议缺血性卒中后重启抗凝治疗应充分权衡卒中再发和出血转化风险，对于轻中度缺血性卒中的房颤患者应考虑早期（≤4天）启动抗凝[55-57]。

ELAN研究作为该领域首个国际多中心随机对照研究为此提供了高级别和高质量的研究证据。ELAN研究中有2个问题需要特别强调：首先，该研究对于卒中严重程度的判断是基于梗死体积及部位评定的，而并非临床实践中常用的严重程度即NIHSS评分进行分层；其次，该研究的设计并非优效或非劣效设计，因此不能据此得出早期抗凝优于或不优于延迟抗凝治疗的结论。目前OPTIMAS、START等多项关于心源性卒中抗凝启动时机的大型随机对照临床试验正在进行，有望为临床医师在启动抗凝决策上提供更多的证据支持。

瓣膜性心脏病

经导管主动脉瓣置换术（TAVR）在手术风险较高的重度主动脉瓣狭窄患者中的可行性、安全性及相比于外科手术的疗效已经有较多的临床研究数据，但是在低危患者中的应用仍在探索之中。Evolut Low Risk研究3年随访结果显示，在接受主动脉瓣置换术的低风险患者中，与接受外科手术主动脉瓣置换术（SAVR）的患者相比，接受自膨式瓣膜TAVR患者在3年时的死亡率或致残性卒中发生率较低[58]。

在2023 TCT年会上，关于应用SAPIEN 3球扩瓣的PARTNER 3研究的五年随访结果也重磅发布[59]。该研究共纳入1000例低危外科手术风险的重度主动脉瓣狭窄患者，以1:1比例随机分至SAPIEN 3球扩瓣TAVR组或SAVR组。之前的1年和2年随访结果显示，TAVR的死亡、卒中或再住院率的复合终点显著低于SAVR [60,61]。

此次随访至5年的最新结果显示，第一个主要终点——死亡、卒中或再住院在TAVR组有111例（22.8%），在SAVR组有117例（27.2%）（HR，0.79；95% CI，0.61~1.02；P=0.07）。第二个主要终点——死亡、卒中和再住院天数的分层复合终点，胜率为1.17（P=0.25）。无论TAVR还是SAVR均有效改善了患者的瓣膜血流动力学：根据平均跨瓣压力梯度评估瓣膜的血流动力学表现，TAVR组为12.8±6.5 mm Hg，SAVR组为11.7±5.6 mm Hg。TAVR组和SAVR组分别有3.3%和3.8%的患者出现生物瓣膜失败，组间无统计学差异。

此外，大会还公布了5年超声心动图随访结果。TAVR组和SAVR组主动脉瓣口面积分别为1.87 cm²和1.83 cm²。在心功能改善方面，TAVR组的每搏输出量指数较SAVR组更高（44.6 ml/m2 vs. 41.1 ml/m2；P<0.0001），且瓣膜-动脉阻抗更低（3.52 mm Hg/[ml·m2] vs. 3.76 mm Hg/[ml·m2]；P<0.01），提示TAVR组患者的左心功能改善情况更佳。TAVR组的右室-肺动脉耦合较SAVR组更高（0.61 mm/mm Hg vs. 0.48 mm/mm Hg；P<0.0001），说明其右心功能改善情况亦优于SAVR组。

值得注意的是，在随访期间，TAVR组中出现轻度瓣周漏的患者比例从术后30天时的28.7%下降至五年时的19.9%。PARTNER 3研究的五年随访结果再次有力论证了SAPIEN 3球扩瓣TAVR能带来长期的临床获益（虽然主要终点P值未显示统计学意义，但终点事件改善趋势仍偏向TAVR），充分体现SAPIEN 3球扩瓣的良好耐久性和临床效用，可成为低危重度主动脉瓣狭窄患者的替代疗法。目前SAPIEN 3球扩瓣已成为我国首个获批中低危适应证的球扩式TAVR产品，此次的PARTNER 3研究五年随访结果将进一步提升该款瓣膜在我国临床中的应用普及程度，有望为国内不同风险的重度主动脉瓣狭窄患者提供更优效治疗选择和更佳长期预后。

ACC 2023年会上，首个关于三尖瓣介入治疗的随机对照研究——TRILUMINATE研究结果也备受瞩目，继主动脉瓣领域PARTNER系列研究、二尖瓣领域EVEREST系列研究之后，研究者终于吹响了向三尖瓣介入进攻的号角[62]。研究共纳入350例有症状的重度三尖瓣反流、肺动脉收缩压低于70 mm Hg、正在接受稳定的（≥30天）指南指导的抗心衰药物治疗、没有其他需要介入或手术治疗的心血管疾病（如严重主动脉瓣狭窄或二尖瓣反流）、合并中等及以上三尖瓣手术并发症风险的患者。入组患者按1:1的比例随机分配接受三尖瓣经导管缘对缘修复（TEER）治疗组和继续药物治疗组（对照组）。主要终点为1年全因死亡或三尖瓣手术、因心衰住院以及KCCQ评分显示生活质量改善的复合终点（参见）。

研究结果显示，TEER组优于对照组（胜率为1.48；95% CI，1.06~2.13；P=0.02）。两组死亡或三尖瓣手术率以及心力衰竭住院率无显著差异；而TEER组的生活质量改善程度显著优于对照组。次要终点方面，与基线相比，TEER治疗后30天时，87%接受TEER的患者三尖瓣反流严重程度降至中度或轻度（对照组仅为4.8%），并在随访1年后进一步下降。98.3%接受TEER治疗的患者在术后30天内未发生重要不良事件。[2]

目前临床上关于三尖瓣反流的治疗大多仅限于利尿剂等药物以减少体内液体积聚，从而减轻心脏负担。外科手术对于孤立性三尖瓣反流的治疗存在争议，导致三尖瓣反流患者的治疗长期处于“灰区地带”，患者生活质量较差。TRILUMINATE研究作为首个评估TEER对比药物治疗改善三尖瓣反流对患者生存率、心力衰竭再住院率和生活质量影响的随机对照研究，具有里程碑式意义。虽然TEER仅显示出改善生活质量这一“软终点”的优势，这可能与三尖瓣反流患者耐受性较好，存活期相对较长、随访时间较短、研究人群较少等因素有关，但其安全性较高，手术效果也极佳，因此仍为研究人员进一步探索这些既往被忽视且得不到有效治疗的三尖瓣反流人群的介入治疗给予了很大信心。该研究将持续随访5年，我们期待TEER治疗的长期疗效和安全性数据。

肺动脉高压

在ACC 2023年会上，STELLAR研究团队发布了关于sotatercept的3期临床试验结果，证明sotatercept可显著改善主要终点——肺动脉高压（PAH）患者的运动能力，并且改善患者总体情况、肺血管阻力、NT-proBNP水平、WHO功能分级、死亡或临床状况恶化等8项次要终点[63]。

该研究共入组323位PAH患者，在入组前针对PAH至少接受了90天稳定背景治疗（包括单药、双联或三联治疗），并在整个试验期间继续接受背景治疗。入组患者按1:1的比例随机分配接受每3周一次皮下注射sotatercept或安慰剂治疗24周。结果显示，sotatercept组6 MWD相对于基线的中位变化为34.4 m，安慰剂组为1.0 m。与对照组相比，24周时sotatercept组患者的6 MWD平均显著提升40.8 m（Hodges-Lehmann估计值，95% CI，27.5~54.1；P<0.001）。sotatercept组患者不良事件的发生率较安慰剂组更为频繁，包括鼻出血、牙龈出血、毛细血管扩张、血红蛋白水平升高、血小板减少等，但总体安全性和耐受性较好（参见）。

PAH的治疗一直是临床上较为棘手的难题，其疾病进展快，死亡率高，患者预后极差。近些年随着越来越多靶向药物的研发上市，PAH患者的症状、血流动力学和体力活动耐量明显改善，然而遗憾的是，患者的死亡率却没有显著改善。从本质上看，PAH是一种以肺小动脉增生性重构和进行性管腔狭窄为特征的疾病，目前常用的靶向药物，如磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂及前列环素类似物和前列环素受体激动剂等，多数是以扩张肺动脉为治疗目标，而改善肺血管重构的能力有限，因此并不能从病理生理学层面延缓病情进展。

近期研究证实转化生长因子β（TGF-β）超家族成员可释放信号，使内皮细胞和平滑肌细胞增生，同时抑制凋亡，最终导致肺血管重构[64,65]。sotatercept是一种新型融合蛋白，可作为TGF-β超家族成员的配体陷阱，通过恢复与肺动脉壁和右心室重构相关的促增殖和抗增殖信号通路之间的平衡，从而抑制细胞增殖、逆转血管重构[66]。此前2期临床试验也已证实sotatercept可改善肺血流动力学（包括肺血管阻力和肺动脉压力）、NT-proBNP水平和6MWD [67]。此次3期临床试验结果更加突出显示即使在60%以上入组患者的背景治疗为三联治疗的情况下，sotaterceptr仍可进一步显著改善PAH患者相关指标。目前，sotatercept已获得美国食品药品管理局（FDA）的突破性疗法认定，并获得欧洲药品管理局（EMA）治疗肺动脉高压的优先药物认定。我们有理由相信，靶向治疗肺血管重塑将成为治疗PAH的又一大通路靶点，从而打破靶向药物改善症状但不能降低死亡率的怪圈，为改善PAH患者预后指明新方向。

心肌病

作为全球首款小干扰 RNA药物，patisiran在治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）方面积累了不少证据和经验[68,69]。它是一种靶向转甲状腺素蛋白（TTR）mRNA的静脉输注小干扰RNA，可与野生型及突变型TTR的mRNA的3´端非翻译区的保守序列结合，诱导mRNA降解，减少肝细胞中TTR的合成。此前发表的3期APOLLO临床试验显示patisiran可阻止或逆转神经系统病变的进展，并改善生活质量，因此patisiran被批准用于治疗合并多发性神经系统病变的ATTR患者[70]。

2023年在NEJM发表的APOLLO-B研究进一步探讨了patisiran治疗合并心肌受累的ATTR（ATTR-CM）患者的疗效和安全性[71]。该研究共纳入360例诊断为ATTR-CM的患者，按1:1的比例随机分配接受patisiran或安慰剂静脉输注治疗。研究结果显示，patisiran组患者治疗12个月后6 MWD下降幅度显著低于安慰剂组（P=0.02）。此外，安慰剂组患者的KCCQ评分较基线降低，而patisiran组患者KCCQ评分较基线时略有升高（−3.4分 vs. +0.3分；P=0.04）。patisiran组患者的血清TTR的平均降低幅度达到87%。超声心动图指标分析显示，较安慰剂组，patisiran可以改善ATTR-CM患者的心肌肥厚程度（左心室质量）、心肌运动能力（左心室整体纵向应变、心搏量）。两组不良事件发生率相似，大多数为轻度或中度不良反应。

该研究在一定程度上可以反映出patisiran治疗具有改善ATTR-CM患者心功能状况和生活质量的潜能，但由于研究随访时间较短，不足以评估patisiran对患者死亡率和住院率等临床“硬终点”的影响，因此，仍需要更长时间的随访研究以明确patisiran对ATTR-CM的真正临床获益。

ATTR是一种由TTR错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的全身性疾病，具有临床表现多样、临床诊断及鉴别诊断难度大、病情进行性加重、预后不佳等特点。ATTR-CM常是导致死亡的主要原因，患者确诊后生存期一般仅有2~6年。而目前针对ATTR-CM的治疗选择十分有限，TTR稳定剂tafamidis是目前唯一批准用于ATTR-CM治疗的药物。此次APOLLO-B研究结果的公布，为ATTR-CM提供了新的治疗选择和研究方向，具有里程碑式意义。

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作者介绍

霍勇，北京大学第一医院主任医师、教授。第十二届、十三届、十四届全国政协委员。现任世界华人心血管医师协会会长、亚洲心脏病学会主席、中国医师协会心血管医师分会副会长、国家卫生和健康委员会心血管疾病医疗质量控制中心（冠心病介入）主任、中国医师协会专科医师规范化培训心血管病学专科专家委员会主任委员、中国胸痛中心联盟执行主席等。连续15年牵头国家科技支撑/重点研发计划中的心脑血管研究，牵头制定国内外临床指南/共识44部，主编学术专著88部。在JAMA、Circulation、JACC等杂志发表SCI文章418篇。中文文章613篇。获国家科技进步二等奖3项，第二届全国创新争先奖，何梁何利基金科学与技术进步奖，省部级奖6项。

郑博，北京大学第一医院心内科主任医师、副教授、硕士研究生导师，北京大学第一医院心血管病研究所副所长。 长期从事冠心病介入诊疗工作，擅长应用冠脉腔内影像和功能学技术指导复杂冠脉介入手术，现为国家卫生健康委等聘任的冠心病介入培训导师。 学术任职包括美国心脏协会专家会员（FACC）、欧洲心脏学会专家会员（FESC）、中华医学会心血管病分会冠脉腔内影像和生理学学组委员等。 担任Circulation中文版、《中国介入心脏病学杂志》等学术期刊的编委或编辑。 在JACC Cardiovascular Imaging等期刊发表论文50余篇，参编学术专著6部，获得3项国家发明专利授权及华夏医学科技奖一等奖。

刘耀琨，北京大学第一医院心血管内科临床型博士在读。 目前主要从事心血管疾病基础和临床诊疗相关研究工作。 在读期间，多次获得北京大学三好学生标兵、三好学生、校级优秀党员/团员、院级优秀住院医师等荣誉。 目前以第一或共同第一作者身份发表SCI和中文核心论文数篇。

内容来源：NEJM医学前沿

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