加科思：KRAS、SHP2靶点迎突破！2024年小分子“黑马”能否“马到成功”？

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近日，在2024年美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会年会（2024 ASCO GI），加科思公布了自主研发KRAS G12C抑制剂戈来雷塞治疗胰腺癌和其他实体瘤患者临床数据。结果显示，在50例患者疗效可评估实体瘤患者中，确认客观缓解率（cORR）为48%（24/50），疾病控制率（DCR）为90%（45/50）。在二线及以上的KRAS G12C突变胰腺癌患者中，确认客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。在其他实体瘤人群中总体确认客观缓解率为57.9% （11/19），疾病控制率为84.2%（16/19），中位无进展生存期7.0个月，中位总生存期尚未成熟。以上疗效数据好于同类产品已公布的数据。

作为一家具有全球竞争力的创新型生物制药公司，公司已围绕RAS、MYC、p53、I/O 等信号通路建立了国际领先的在研管线，以“全球前三”核心项目进度作为海外市场策略。两大核心管线KRAS G12C 抑制剂戈来雷塞和SHP2 抑制剂JAB-3312 的临床进度及临床效果均列第一梯队。

一

公司简介

Jacob是希伯来语中的“抓住”，bio是“生物医药”的词根，Jacobio意为抓住生命科学与生物医药产业的发展机遇。在公司品牌标识中，字母i是一根盘绕着灵蛇的权杖，寓意世界卫生组织“使全世界的人民获得尽可能高水平的健康”的宗旨。

公司于2015 年7 月成立，以自有的诱导变构药物发现平台及转化医学平台为基础，开展原创新药研发，主要针对包括KRAS 信号通路、MYC 信号通路、P53信号通路、RB 信号通路、肿瘤代谢通路以及肿瘤免疫通路在内的六大肿瘤信号通路，同时布局国内及海外市场。

二

财务情况

公司于2020 年12 月成功登录港交所，在北京、上海、波士顿均设有研发中心，全球员工人数已达300 人以上。2023 年，公司获得多轮融资，2 月配售融资1.59 亿港元，7 月获得亦庄国投1.5 亿元资金。

2023年上半年，公司收入40.3 百万元，归因于与AbbVie 签订以研发、制造及商业化SHP2 抑制剂的许可及合作协议所产生的研发成本报销；2023H1 归母净亏损为1.66 亿元，主要由于公司持续加大临床管线投入力度。

2020-2023H1 公司营业收入（百万元）及同比增速

公司自成立以来持续加大研发支出，加速推进在研产品临床开发进度，2023H1研发费用为1.99 亿元；截至2023H1，公司全球专利或专利申请数量达310 项，有效提升公司核心管线竞争力。

三

管线及重点药物介绍

公司专注于开发针对癌症中无成药性靶点的新药，其中SHP2、KRASmulti、P53 等项目的研发进展均处于全球前三，同时基于六大肿瘤信号通路聚焦新一代的抗体偶联药物，包括ATDC、ISAC 和AOC，用靶向药物分子、免疫刺激分子及寡聚核苷酸等新型载荷替代传统的毒素分子，以应对传统药物无法解决的问题。

公司研发管线

1、戈来雷塞：疗效数据好于同类产品已公布的数据

戈来雷塞（JAB-21822）不可逆KRAS G12C 变构抑制剂，通过共价结合于KRAS G12C 的12 位突变的半胱氨酸残基上，使KRASG12C 锁定在非活化状态，从而阻断KRAS 依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。除胰腺癌外，JAB-21822可作为单药用于治疗带有KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等实体瘤，与SHP2i、EGFRi、PD-1 单抗联合用药有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。

JAB-21822 全球临床管线布局（截止2023 年10 月27 日）

在肺癌领域，I/II 期结果显示400mg QD 剂量组中ORR和DCR达36.7%和90%，PFS 为5.6 个月；800mg QD剂量组中ORR 和DCR 高达42.5%和95%，PFS 为9.6 个月，显示出优异的疗效，疗效优于竞品。

KRAS G12C 突变治疗非小细胞肺癌的在研管线临床效果对比

在结直肠癌领域，JAB-21822 正在中美两国同步开展单药及联合用药临床研究，均处于临床I/II 期，单药疗法结果显示，在33例可评估的患者中，ORR 为33.3%，确认ORR 为30.3%，DCR 为90.9%，mPFS 为6.9 个月；联合疗法结果显示，在43 例可评估的患者中，ORR 为62.8%，确认ORR 为51.2%，DCR为93%，中位无进展生存期数据尚未成熟。

KRAS G12C 突变治疗结直肠癌的在研管线临床效果对比

在安全性上，根据公司于ASCO 2022 公布的安全性数据，所有剂量分组中最常见的不良反应(频率≥10%)有血胆红素升高、贫血、丙氨酸、转氨酶和天冬氨酸盐转氨酶增加和蛋白尿。不良反应多为1-2 级，QD 队列与BID 或TID 队列相比拥有较低的3-4 级TRAEs。相对于其他组，800mg 组和400mg 组拥有较低≥3TRAE，400mg 组≥3 级TRAE 为15.6%，800mg 组≥3 级TRAE 为23%，未发生5 级药物相关AE，导致药物停用比例为3.3%，消化道毒性低。

JAB-21822 单药各剂量安全性

据天风证券推测，预计戈来雷塞于中国上市后前三年即2025-2027 收入5.94 亿元/7.02 亿元/11.38亿元，于海外地区上市后前三年即2027-2029 收入1.72亿元/3.43 亿元/5.98 亿元，预计2025-2027全球市场收入5.94 亿元/7.02 亿元/13.11 亿元。

2、JAB-3312：潜在同类最优，临床进度跻身全球第一梯队

JAB-3312是公司自主设计开发的高活性SHP2 磷酸酶变构抑制剂，通过在RTK/RAS/MAPK 信号通路阻断通路激活，抑制RTK驱动或KRAS、BRAF Class 3、NF1 功能缺失突变的肿瘤细胞的生长和增殖，同时该抑制剂还可以在PD-1 通路发挥抑制作用，增强CD8+T 细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制。

JAB-3312是全球第二个获得美国FDA 批准进入临床开发的SHP2 变构位点抑制剂，活性比第一代分子强20 倍；与第一代SHP2 抑制剂相比，第二代SHP2 抑制剂JAB-3312 活性得到极大提高，也实现了更长时间的连续给药。研究显示，与一代抑制剂在相同活性下所需药剂量是一代的1/20，具备提升药效和降低毒性的优势。

截止2023 年6 月，公司JAB-3312 正开展4 项药物联用试验。1)单药疗法试验：已确认MTD 和RP2D，于美国及中国开展的I/IIa 期临床试验已停止招募患者。2)联合用药实验：与JAB-21822 联用的I/IIa 期临床试验正在中国入组，目前已入组超过100 例患者，初步临床数据已于2023 年10 月在ESMO 大会上口头报告；与sotorasib联合用药临床IIa 期剂量扩展试验正在欧洲和美国进行；与奥希替尼、帕博利珠单抗联合用药临床II 期正在进行中，已在特定的肿瘤类型中观察到疗效信号。

JAB-3312 主要用于晚期实体瘤的KRAS 抑制剂/PD-1 抗体联合疗法，和KRAS 抑制剂联用有望克服KRASG12C 耐药问题。天风证券推测，预计JAB-3312 上市后前三年即2026-2028 中国市场收入11.08 亿元/10.37 亿元/15.92亿元，海外市场上市后前三年即2027-2029 收入2.45 亿元/4.04 亿元/5.59 亿元， 2027-2029年全球市场收入12.82 亿元/19.96 亿元/26.68 亿元。

3、JAB-23400：适用多个主要癌症的KRAS 广谱抑制剂

JAB-23400作为公司KRAS系列分子的先导化合物，能够同时抑制KRAS 激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS 无抑制作用。该药物在RAS（ON）和RAS（OFF）状态下抑制多种KRAS 突变（G12D、V、A、R、G13D、 Q61H）的活性，对GDP-KRAS 的结合亲和力达pM 级，对GTP-KRAS 的结合亲和力在nM 级。预计将于2024 年 H1 提交IND 申请。

JAB-23400 具有良好的药代动力学，临床前试验显示其可以有效抑制KRAS 依赖性细胞系（KRAS 突变/野生型扩增），同时对KRAS 非依赖性细胞株（KRAS 野生型且没有扩增的肿瘤或正常细胞）表现出良好的选择性，具有更好的安全窗口。

• 在KRAS G12D、G12V和G13D 突变的体内药效模型中，JAB-23400 口服给药展示出强效且剂量依赖的抗肿瘤活性，以及良好的动物耐受性，包括：

• 在KRAS G12D 和G13D突变的结直肠癌细胞转移小鼠模型中，每日两次（BID）口服给药30mg或100mg JAB-23400，25 天内肿瘤体积都保持在200mm3左右；

• 在KRAS G12V 突变的平滑肌瘤细胞移植小鼠模型中，给药10mg 和30mg BID JAB-23400，30 天内肿瘤体积无明显增长趋势，并保持在200 mm3以下；

• 在KRAS G12D、G12V突变的胰腺癌小鼠模型和KRAS G12V 突变的肺癌小鼠模型中，JAB-23400 明显减缓肿瘤生长速度，随着时间推移肿瘤体积有所缩小。

4、JAB-2485：高选择性极光激酶A抑制剂

JAB-2485 是公司自主研发的一款口服小分子极光激酶A（Aurora Kinase A）抑制剂，研究表明，Aurora A 和SHP2 抑制剂有可能是解决KRAS G12C 抑制剂耐药的手段之一，拟开发与公司其他自主研发药物联用，为患者带来更多治疗方案。

根据2023 年4 月公布的数据，JAB-2485 对 AURKA 具有强效抑制和高选择性，IC50 为0.33nM，对 AURKB的选择性约为 1700 倍。使用 JAB-2485 治疗后，作为药效学标志物的 AURKA 磷酸化水平呈剂量依赖性显著下降。

作为一种单药，JAB-2485 可抑制小细胞肺癌（SCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）和神经母细胞瘤细胞系的体外增殖，并诱导G2/M细胞周期停滞和细胞凋亡，还能显著抑制SCLC 和神经母细胞瘤异种移植物的体内肿瘤生长。

与礼来的LY3295668 在同剂量（20mpk QD）下相比，JAB-2485 表现出更强的抗肿瘤作用。JAB-2485 与多个药物的联合疗法针对不同肿瘤模型都表现出协同抗肿瘤活性，包括:1)与紫杉醇联合应用在SCLC 移植瘤模型，2) 与卢比克替定联合应用在NCI-H69 移植瘤模型，3) 与紫杉醇联合应用在MDA-MB-231 三阴性乳腺癌移植瘤模型，4) 与公司自主研发的BET 抑制剂JAB-8263 联合应用在SK-OV-3 卵巢癌移植瘤模型。

5、JAB-30300：具有广谱抗癌潜力的高选择性小分子p53 激动剂

JAB-30300 是是针对P53 Y220C 失活突变所设计的高选择性口服激活剂，通过恢复P53 正常功能实现抑癌效果；JAB-30300 对P53 Y220C 突变体蛋白显示出非常高的结合亲和力，并能在很大程度上恢复错误折叠的P53 Y220C 在结合时的正确折叠和功能，在体外引发细胞凋亡。p53 Y220C 突变作为p53 蛋白最常见的致癌突变之一，其220 位酪氨酸（Tyr）变为半胱氨酸（Cys），整体构象发生改变，使得蛋白质热稳定性降低，并且抑制与DNA 有效相互作用，最终导致p53 丧失抑癌功能。此外，p53 Y220C 突变体的整体构象相对不稳定，具有独特的细长表面缝隙，可以与活性化合物分子靶向结合，这为p53 的成药性奠定理论基础。该药物预计将于2024 年Q1 申报IND。

临床前试验显示，在不同物种中，JAB-30300展示出良好的药代动力学性质，同时在多个胰腺癌CDX 小鼠模型以及SCLC PDX 模型中具有显著的抗肿瘤活性。临床前试验显示，JAB-30300 的亲和力比同类产品高 2-3 倍；在小鼠、大鼠、狗和猴子中的生物利用度均超过40%，同时在猴子中的暴露量比PC-14586（PMV公司开发）高出3 倍以上；在人体剂量的预测模型中，JAB-30300 的人体有效剂量低于PC-14586。同时，JAB-30300 在hERG 和CYP抑制方面风险较低(IC50 >10 μM)。

6、JAB-X1800:克服PD1 耐药的新一代高活性免疫刺激类CD73 抗体偶联药物

JAB-X1800 是全球首个以加科思的STING 激动剂为载荷，靶向CD73 的免疫刺激类ADC（CD73-Sting iADC），该iADC 以公司依托变构诱导剂技术平台自主研发的具有良好溶解性的高效STING 激动剂（JAB-27670）作为载荷，以强内吞的人源化抗CD73 单克隆抗体（JAB-BX102）为“弹头”；与传统的ADC 药物用toxin 做载荷相比，JAB-X1800 用Sting 免疫激动剂做载荷，可促进抗肿瘤细胞因子IFNs 和T 细胞趋化因子CXCL10 的表达，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，同时肿瘤靶向递送STING 激动剂能够避免其全身给药的毒性。

JAB-X1800 采取差异化的分子设计，不仅在血浆中具有良好的稳定性，在CD73 阳性癌症中也表现出靶标的特异性内化并诱导抗肿瘤细胞因子，从而有效杀死肿瘤细胞。该药物适应症广泛，涵盖胃癌、肾癌、前列腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞腺癌等实体瘤。预计将于2024-2025 年提交新药临床试验申请。

根据在2023年4 月披露的数据，JAB-X1800 在临床前研究中表现出高稳定性、强活性和良好的耐受性。JAB-X1800在CD73 阳性的肿瘤细胞中内吞作用明显，在CD73 阳性异种移植瘤模型（结肠癌模型，乳腺癌模型和NSCLC 模型）中均表现出比JAB-27670 和JAB-BX102 更强大的抗肿瘤活性和良好的耐受性。在MDA-MB-231 异种移植模型和hCD73-MC38 同种移植模型中，单剂量给药JAB-X1800 能够持续抑制肿瘤生长并缩小肿瘤体积。经过JAB-X1800 治疗的存活hCD73-MC38 小鼠再次受到hCD73-MC38 肿瘤细胞侵袭时，JAB -X1800 能够产生免疫记忆，抑制再次侵袭的肿瘤生长。同时，在hCD73-MC38 小鼠模型中，JAB-X1800 与PD-1 抗体联用具有协同的抗肿瘤活性。

参考资料

1、公司官网

2、天风证券、西部证券

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