继往开来，砥砺前行：特瑞普利单抗再创辉煌，奏响高危局部晚期鼻咽癌患者生命乐章

前言

作为全球学术盛会，2023年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO-IO）公布了多项重磅研究结果。其中，由中山大学肿瘤防治中心麦海强教授牵头开展的一项特瑞普利单抗联合同步放化疗用于高危局部区域晚期鼻咽癌患者诱导和辅助治疗的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究[1]隆重亮相。得益于优异的疗效数据，该项研究引发众多国内外学者关注。中山大学肿瘤防治中心唐林泉教授作为麦海强教授团队主要的研究骨干之一，在临床一线主要负责这个临床研究项目。基于此，我们特邀唐林泉教授对该研究进行深入解读。本文整理精要如下，以飨读者。

专家简介

唐林泉 教授

• 中山大学肿瘤防治中心研究员，副主任医师、博士生导师

• 国家优秀青年科学基金获得者

• 国家科技部重点研发青年项目首席科学家

• 广东省杰出青年基金获得者

• 广东省特支计划青年拔尖人才

• 中国抗癌协会中西整合鼻咽癌专业委员会副主任委员

• 中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青年委员会常委

• 中国肿瘤标志委员会青年委员

• 主持国家重点研发计划青年科学家、国家优青、面上、青年和广东省杰出青年基金等项目

• 主要从事鼻咽癌的精准诊疗及促转移机制研究，以第一或通讯（含共同）在Lancet Oncol（2篇），JCO（2篇），Nat Commun，Cell Res，JNCI，Cell Death Differ等国际主流期刊发表论文60余篇，5项成果被国际指南采纳

研究设计回顾：该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究（NCT03925090），纳入150例III-IVA期、EBV DNA ≥ 1500拷贝数/ml的高危局部晚期鼻咽癌患者，以2：1的比例随机接受特瑞普利单抗或安慰剂诱导治疗2周期后，接受同期放化疗，再接受特瑞普利单抗或安慰剂维持治疗8周期。主要终点为研究者评估的意向性治疗（ITT）人群的2年无进展生存期（PFS）率，次要终点包括总生存期（OS）、无远处转移生存期（DMFS）、无局部复发生存期（LRFS）、主要病理缓解（MPR）、客观缓解率（ORR）、患者生存质量和安全性等。

图1. 研究设计

纳入III期和IVa期且血浆高EBV DNA水平的高危局部晚期鼻咽癌患者，切实解决临床亟需

高举高打，敢为人先。研究人群纳入标准将对最终结果产生重要影响，同时也是指导临床筛选治疗获益人群的参考依据。从基线数据看，特瑞普利单抗和安慰剂治疗组基本均衡，值得关注的是，两组治疗前血浆EB病毒（EBV）DNA水平中位值分别为3815拷贝数/ml和3980拷贝数/ml。血浆EBV DNA高水平的局部晚期鼻咽癌往往预后较差，即使接受同步放化疗（CCRT）后仍具有较高的复发风险。对于此类高危局部晚期鼻咽癌患者，如何在原有放化疗基础上进一步提高肿瘤局部控制，降低远处转移，减少复发和死亡风险，延长生存获益，改善患者生活质量是临床关注的重点和难点问题。研究中纳入患者均为III期和IVa且血浆高EBV DNA水平的高危局部晚期鼻咽癌患者，这一标准的设计着实从临床迫切的治疗需求出发，努力为高危局部晚期鼻咽癌患者寻找更多有效的治疗方案，对改善局部晚期鼻咽癌患者生存大有裨益。

图2. 患者基线数据

诱导治疗后，特瑞普利单抗组和安慰剂组的ORR分别为17%和2%，CCRT治疗前血浆EBV DNA水平降低至检测值以下的患者比例分别为17%和6%，可见，特瑞普利单抗诱导治疗在降低血浆EBV DNA水平方面表现更胜一筹，更有助于降低局部晚期鼻咽癌患者复发风险，成为高危局部晚期鼻咽癌治疗的有力武器。

图3. 诱导治疗后的肿瘤缓解率、血浆EBV DNA水平

改善高危LA-NPC生存获益，降低疾病进展或死亡风险达67%

鼻咽癌肿瘤微环境中有大量免疫细胞浸润，为免疫检查点抑制剂在鼻咽癌治疗中实现获益奠定重要基础。着眼该研究，对于主要研究终点，与安慰剂治疗组相比，特瑞普利单抗治疗组将2年PFS率提高了17.9%（特瑞普利单抗组 vs. 安慰剂组分别为91.8% vs 73.9%），降低了67%的疾病进展或死亡风险（HR=0.33, 95%CI，0.15-0.76， P=0.006）。

图4. 主要终点：ITT人群的PFS

在次要研究终点方面，特瑞普利单抗治疗组相比安慰剂治疗组，2年OS率分别为100% vs. 94.0%，2年DMFS率分别为92.8% vs. 80.0%，2年LRFS率分别为99.0% vs. 82.0%。

图5. 次要终点：ITT人群中的 (A) OS；(B) DMFS；(C) LRFS

“危”中求生 ，“险”中取胜。近年来，以特瑞普利单抗为代表的PD-1/PD-L1 抑制剂联合治疗改变了鼻咽癌的治疗格局，已成为复发/转移性鼻咽癌的标准治疗方案。然而，免疫联合放化疗在局部晚期鼻咽癌患者中的治疗疗效仍有待进一步证实。既往相关研究[2]显示，免疫联合放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，3年EFS可提高10%，事件发生风险降低了41%，局部区域复发和远处转移风险分别降低了48%和43%。相比之，本研究入组了较为高危的局部晚期鼻咽癌患者（治疗前血浆EBV DNA水平中位值分别为3815 拷贝数/ml和3980 拷贝数/ml），在这种情况下，特瑞普利单抗治疗组将2年PFS提高了17.9%，显著降低了67%的疾病进展或死亡风险，局部区域复发和远处转移风险分别降低了91%和61%，整体疗效更佳，证明了这一联合治疗模式在高危局部晚期鼻咽癌患者中的重要价值和应用前景，也将为更多鼻咽癌患者治疗提供新思路。同时，本研究在高危患者中采用特瑞普利单抗联合放化疗方案，取得了最佳治疗效果，这一结果或可提示，对于LA-NPC患者治疗或需进一步精准分层，筛选优势人群，选择适当的治疗方案，以最大化患者获益。

兼顾疗效和安全性，为患者全程管理保驾护航

肿瘤患者的治疗需贯彻全程管理的治疗理念，保证患者治疗的可持续性对改善预后至关重要。因此，在保证治疗疗效的基础上，需同时兼顾不良反应。该研究在安全性方面的表现可圈可点，不良事件总体可控，特瑞普利单抗组未发现新的安全性信号，5级不良事件发生率为0，安全性良好。

图6 安全性分析

百尺竿头，更进一步。上述亮眼结果证明特瑞普利单抗单药诱导和辅助治疗联合顺铂同期放化疗为临床高危局部晚期鼻咽癌患者治疗提供了一个全新的治疗模式，有望改写此类患者治疗格局。相信随着更多临床实践经验和治疗人群数据的积累，这一联合治疗模式将不断优化，给更多的鼻咽癌患者带来生存获益。也期待特瑞普利单抗在高危局部晚期鼻咽癌患者中所取得的优异疗效和宝贵经验，为更多肿瘤患者的治疗提供借鉴！

参考文献：

[1]Annals of Oncology (2023) 20 (suppl_1): 100535-100535. 10.1016/iotech/iotech100535

[2]Jun Ma,et al.2023 ASCO.Abstract LBA6002.

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执行：Babel

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