山东第一医科大学李洪爽课题组ACS Catal.：区域及非对映选择性高张力亚烷基环丁烷异构化/氢酰化反应

导语

近日，山东第一医科大学李洪爽课题组在ACS Catalysis上发表了题为“Regio- and Diastereoselective Highly Strained Alkylidenecyclobutane Isomerization/Hydroacylation: Synthesis of Multisubstituted Cyclobutanes with Consecutive Stereocenters”的研究论文(ACS Catal.2024, 14, 1505−1513. DOI: 10.1021/acscatal.3c05616)。本研究利用铑(I)催化实现了亚烷基环丁烷的区域及非对映选择性形式氢酰化反应，为高张力亚烷基环丁烷的近端C(sp3)–H键官能团化反应提供了新的策略和方法。

前沿科研成果

区域及非对映选择性高张力亚烷基环丁烷异构化/氢酰化反应：合成具有连续立体中心的多取代环丁烷

过渡金属催化的烯烃异构化及随后的化学转化为构建高附加值物质开辟了一条精巧、有效的途径，其氧化还原、原子及步骤经济性给金属有机化学家留下了深刻印象。“链行走”的机理主要涉及反复的迁移插入/β-H消除或通过脱除烯丙位的氢形成烯丙基金属物种。除能活化远端C–H键外，链行走策略通常不受双键的位置和几何形状的影响，因此已被广泛应用于非环状烯烃的远程官能团化反应(图1A)。在过去的几十年里，化学家们在环烯的异构化/官能团化反应领域取得了长足的发展，并主要集中在低张力的五元或六元环体系和环内双键的“endo to endo”型异构化(图1B, a)。然而，由于环外双键异构化为环内双键的难度较大限制了远程官能团化反应的发展，因此，在低张力环体系中仅有几例报道了这种“exo to endo”型异构化的方法(图1B, b)。此外，目前还没有涉及高张力环的“exo to endo”型异构化/官能团化反应的报道(图1B, c)。鉴于此，迫切需要开发新的策略来推进高张力亚烷基环烷烃的异构化，以实现对近端C(sp3)−H键的区域和/或立体选择性官能团化反应。

近年来，国内外科研团队报道了几例烯烃异构化/氢酰化反应(图1C)。目前这些合成策略主要集中在非环状烯烃的异构化。因此，开发新型不饱和张力环的异构化−氢酰化反应并赋予其较好的反应性和选择性仍然具有重要的吸引力。

多取代环丁烷在天然产物和药物分子中广泛存在(图1D)，且大量具有这种亚结构的化合物已推动进入临床试验。尽管相关的合成策略已经取得了重大突破，但在控制底物的位点选择性与环丁烷上多个相邻取代基的相对立体化学方面仍远未实现。为了解决这一合成挑战，化学家们在过渡金属催化的环丁烯反应中投入了大量精力，其中Fletcher等人(图1E, a)和Li等人(图1E, b)成功将氢酰化反应应用于构建多取代四元碳环。基于课题组前期在不饱和底物选择性反应转化的基础，作者拟设计一种区域和非对映选择性的方法，通过高张力亚烷基环丁烷的“exo to endo”型异构化来制备多取代的酰基环丁烷(图1E, c)。作者推测其反应机理为亚烷基环丁烷首先经“exo to endo”型烯烃异构化生成瞬态环丁烯中间体，随后经氢酰化反应释放环张力得到具有连续立体中心的多取代环丁烷产物。值得注意的是，通过“exo to endo”型异构化形成配位的环丁烯较为罕见。在撰写该论文过程中，Wendlandt和Palani (图1F)报道了TBADT/Co−H催化亚烷基环丁烷的反热力学异构化反应生成环丁烯，进一步证实了作者的烯烃异构化−氢酰化反应策略的可行性。

图1. 研究背景及工作概要(图片来源：ACS Catal.)

作者以水杨醛1a和3-亚甲基环丁烷-1-甲腈2a作为模板底物进行反应条件筛选(表1)。经过一系列的筛选，作者发现底物在N2氛围，催化量的[Rh(COD)Cl]2 (5mol%)、(4-F-C6H4)3P (10mol%)和K3PO4 (5mol%)条件下，以DCE/DMF (v/v = 5/1)为溶剂，在80 °C反应16 h，目标产物三取代环丁烷(3aa)的分离收率可达74%，且具有良好的区域选择性(6.7:1 r.r.)和非对映选择性(>20:1 d.r.)。该反应也可得到11%的直接氢酰化副产物3aa′。其他反应条件在产物收率和选择性等方面均不如标准条件。

表1. 反应条件优化(来源：ACS Catal.)

aUnless otherwise noted, all reactions were performed with1a(0.9 mmol, 3.0 equiv),2a(0.3 mmol, 1.0 equiv), [Rh(COD)Cl]2 (5 mol %), (4-F-C6H4)3P (10 mol %), and K3PO4 (5 mol %) under a N2 atmosphere in DCE (1.5 mL) and DMF (0.3 mL) at 80 °C for 16 h. bIsolated yield. cRegioisomeric ratio (r.r.) of3aato3aa′and diastereomeric ratio (d.r.) were determined by the 1H NMR analysis of the crude reaction mixture using 1,3,5-trimethoxybenzene as the internal standard. d1.5 mL of DCE and 0.15 mL of DMF were used. e1.5 mL of DCE and 0.6 mL of DMF were used. f1a(0.45 mmol) and2a(0.3 mmol) were used. g1a(0.3 mmol) and2a(0.45 mmol) were used.

随后，作者对底物的普适性进行了考察，并发现不同电性基团取代的水杨醛均以较好的收率得到三取代环丁烷，且产物具有良好的区域选择性和优异的非对映选择性(图2)。化合物的相对构型已用X-线单晶证实为反式(3ta)。其他螯合醛如N-(2-甲酰基苯基)乙酰胺1u和喹啉-8-甲醛1v仍能转化为相应的目标产物，但收率较低。其他P-及S-螯合醛则不能适用于此反应。

图2. 螯合醛的适用范围考察(图片来源：ACS Catal.)

作者也研究了环丁烷上不同取代基对反应的影响(图3)。在3-亚甲基环丁烷-1-甲腈的末端烯基位置引入甲基(2b)或酯基(2c)对反应收率没有显著影响，但对含有较大空间位阻的苯基的底物(2d)来讲，其反应收率受到明显影响。作者还研究了将氰基转换为羰基等其他缺电子取代基(2e−2k)。当底物(2l)含富电子取代基时，同样可转化为相应的环丁烷(3al)，收率为65% (6.7:1 rr和>20:1 dr)。同时作者进一步探索了碳环上没有烷基取代的环丁烷的反应，得到了1,2-反式环丁烷(3am和3an)。底物2o的反应没有成功，可能是由于沿碳链竞争性的烯烃异构化比“exo to endo”型异构化更有利。需注意的是，在作者的前期报道中，亚烷基环丙烷的偶联反应生成了开环氢酰化产物。

图3. 亚烷基环丁烷的适用范围考察(图片来源：ACS Catal.)

为了探究反应机理，作者进行了一系列的机理实验(图4)。苯甲醛和2-甲氧基苯甲醛不能发生反应，表明合适的螯合基团的存在对反应至关重要。随后，以5-叔丁基水杨醛-d(d-1d)为底物进行同位素标记实验，发现93%的氘嵌合在环丁烷的甲基上，而副产物d-3da′上的氘同时出现在羰基的α-C和β-C位置上。这些结果表明此反应过程可能涉及可逆性的Markovnikov氢金属化随后发生烯烃迁移。两个平行反应的动力学同位素效应值(KIE = 1.4)表明醛基C−H键活化并非是反应的决速步骤。最后，在一锅法中进行d-1d和1e的分子间交叉反应时发现在产物中并没有检测到H/D交换，这表明在异构化过程中活性Rh−H物种并未与烯烃解离。

图4. 机理实验(图片来源：ACS Catal.)

根据上述实验结果，作者推测了此异构化−氢酰化反应可能的反应机理(图5)。在碱存在下，Rh(I)催化剂氧化加成至醛基C(sp2)−H键生成酰基-Rh(III)-氢螯合物I。在烯烃配位后，可逆性的Markovnikov氢铑化反应产生酰基-Rh(III)-烷基物种III，其再经β-H消除得到配位的环丁烯复合物IV(“exo to endo”型异构化)。从空间位阻较小的一侧发生的第二次迁移插入非对映选择性地形成了中间体V，同时释放了环张力。或者，中间体V可经可逆性的β-H消除得到另一环丁烯复合物VI，其中氰基可作为热力学低势能点。最后，V经还原消除得到具有三个连续立体中心的环丁烷产物3aa并再生出Rh(I)催化剂。注意环丁烯的总张力能和烯烃张力(分别为28.4和1.9 kcal/mol)仅略大于亚甲基环丁烷的总张力能和烯烃张力(分别为26.9和0.4 kcal/mol)，这说明从II转化到IV或VI的过程在热力学上是可行的。尽管线性的氢铑化中间体III′由于空间原因可能更稳定，但生成副产物3aa′却不太有利，其主要原因可能是受到Curtin−Hammett原理的控制。其中，对平衡中的III/III′来讲，支型选择性路径中的还原消除步骤可能比线型选择性路径快得多。但此过程仍需要进一步的机理研究来阐明详细的反应路径。

图5. 可能的反应机理(图片来源：ACS Catal.)

最后，作者以3mmol的3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(2a)进行了模板反应放大实验，并在不影响区域及非对映选择性条件下以79%的分离收率得到目标产物3aa(图6)。所得目标产物可进行多种选择性转化，如氰基水解和酯化。同时，作者在对酚羟基进行三氟甲磺酰化过程中，发现了有趣的环丁烷脱氢产物10。此反应也可对药物分子进行后期修饰。例如，在标准条件下，将水杨醛与非甾体抗炎药连接而成的原料能以中等收率转化为相应的多取代环丁烷。将雌酮衍生化的原料2p也可以31%的收率转化为目标产物。

图6. 反应应用(图片来源：ACS Catal.)

总结：综上所述，作者发展了一种Rh催化高张力亚烷基环丁烷的顺次烯烃异构化和氢酰化反应，以高度区域及非对映选择性方式制备得到二取代和三取代的环丁烷。该方法的优势是底物适用范围广、完全原子经济性，且适合对药物分子进行后期修饰。机理研究支持环丁烯复合物的形成，并通过随后的氢酰化反应释放了环张力。此类不寻常的“exo to endo”型烯烃异构化为高张力亚烷基环烷烃的近端C(sp3)–H键官能团化反应提供了新的策略。

该研究得到山东省自然科学基金和山东第一医科大学学术提升计划等项目的大力支持。硕士研究生田凯强为第一作者，李洪爽副教授、华中师范大学郭瑞研究员为共同通讯作者。

课题组简介

李洪爽课题组长期致力于过渡金属催化的有机合成方法学、合理药物设计与药物合成工艺研发等领域的研究，尤其在醛基C(sp2)−H键活化领域发展了一系列新型选择性转化反应。相关研究在ACS Catal.、Org. Lett.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.、J. Org. Chem.等国际知名期刊上发表SCI论文共计近20篇。

教授简介

李洪爽，博士，副教授，硕士生导师。2014年1月毕业于北京协和医学院(清华大学医学部)-药物研究所，获理学博士学位；2015年入职山东第一医科大学药学院；2018年以访问学者身份在中国科学院上海有机化学研究所张国柱课题组开展研究。主持及参与多项省部级及以上科研项目。获得第一届“于金明科技创新奖”(2019年度)，山东第一医科大学(山东省医学科学院)科学技术奖二等奖(2023年度)。现为ACS Catal.、Chem. Sci.、Org. Chem. Front.、Org. Biomol. Chem.等国际知名期刊审稿人。

邀稿

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