重磅！2024《自然》杂志年度七大科学进展揭晓

　　▎药明康德内容团队编辑

　　随着新一年的到来，科技界正以前所未有的速度迅猛发展，并展现出巨大的创新潜力。最近，《自然》杂志公布了2024年值得关注的七大技术，这些技术的进展不仅预示着整个行业的转型，而且有望彻底改革医疗保健行业，并推进科学发现的进步。特别值得一提的是，在这份榜单中，生命科学和医学领域占据了五个席位。在今天的文章里，药明康德内容团队将为读者解析生物医学领域中的创新突破。

　　用于蛋白质设计的深度学习算法

　　二十年前，人工设计蛋白领域先驱David Baker教授和合作者完成了一项里程碑式的成就：他们首次利用计算工具从头开始设计了一种全新的蛋白质。这种人工合成的蛋白质虽然能够按照预测方式折叠，但它在生物学上是无活性的——即不执行任何有意义的生物功能。如今，从头开始的蛋白质设计技术已经逐渐成熟，转变为一种实用的工具，能够用于按需定制生成酶和其他类型的蛋白质。

　　这一领域的进展在很大程度上得益于数据集的日益壮大，这些数据集将蛋白质的序列与其空间结构联系起来。此外，人工智能（AI）中的一种复杂方法——深度学习，也在这一过程中发挥了至关重要的作用。基于序列的设计方法，如使用大型语言模型（LLMs），可以在现有蛋白质特征的基础上进行结构改良，创造出新的结构框架。然而，这些方法在定制蛋白结构元素或特征方面，如可预测地与特定靶点结合的能力，就显得不那么有效。与此相对的是，基于结构的设计方法在这方面表现得更为出色。

　　2023年，基于结构的蛋白质设计算法取得了显著的进步。其中一些前沿的算法采用了“扩散模型”，这也是DALL-E等图像生成工具所依赖的基础技术。这些算法最初被训练用于从大量真实结构中识别并消除计算生成的噪声。通过学习如何从噪声中辨别出真实的结构元素，这些算法获得了形成生物学上可行的、定义结构的能力。

　　David Baker教授团队在基于结构的蛋白设计领域取得了重大突破，他们将能产生真实图像的神经网络AI模型——去噪扩散概率模型（DDPMs）融入蛋白设计当中，开发出AI软件RFdiffusion。该软件经过蛋白质数据库（PDB）中大量真实蛋白质图像的训练，能够按需“定制化”设计出包含高阶对称结构等以往难以通过AI进行设计的蛋白质。

　　RFdiffusion设计蛋白质结构的准确性已通过实验验证。目前，Baker团队已经利用RFdiffusion制造出了能与癌症、自身免疫疾病和其他疾病相关蛋白强力结合的蛋白质。该研究团队正在持续对RFdiffusion模型进行迭代优化。利用RFdiffusion的最新版迭代RFdiffusion5，设计人员可以针对DNA、小分子甚至金属离子等非蛋白靶标进行蛋白质设计。这种多功能性的拓展为工程酶、转录调节因子、功能性生物材料等领域开辟了新的可能性。

　　可插入大片段DNA的基因编辑技术

　　CRISPR及其衍生技术通过使用短的可编程RNA，能够将Cas9等DNA切割酶精确地引导至特定的基因组位置。实验室通常利用这些技术来敲除功能异常的基因，并引入微小的序列变化。尽管如此，精确且可编程地插入包含数千个核苷酸序列的大片段DNA仍然是一个重大挑战。不过，近期的技术进展为科学家提供了替换缺陷基因的关键片段或插入完整功能基因序列的可能性。

　　斯坦福大学的分子遗传学家丛乐教授及其团队正在研究单链退火蛋白（SSAPs）——这是一种介导DNA重组的病毒衍生分子。当这些单链退火蛋白与CRISPR-Cas系统（其中Cas9的DNA切割功能被抑制）结合时，能够在人类基因组中精确地插入长达两千个碱基的DNA片段。

　　图片来源：123RF

　　另一个用于插入大段DNA的策略是先导编辑（prime editing）。这种编辑系统采用经过改造的特殊指导RNA分子pegRNAs来引导一种特殊的融合蛋白（由Cas9蛋白与逆转录酶结合而成），从而实现在目标位点进行碱基之间的自由替换以及精确的碱基插入和删除。

　　例如，2022年，研究人员开发了一种通过特定位点靶向元件进行可编程添加（PASTE）的技术，该技术整合了CRISPR-Cas9衍生的切口酶（nickase）、逆转录酶和丝氨酸整合酶，可以在基因组中精确插入长达36 kb的DNA序列。PASTE尤其适用于对体外培养的患者衍生细胞进行改造，并且其技术基础——先导编辑技术，已经进入临床研究阶段。但针对人体细胞的体内编辑，SSAP比PASTE更有可能提供一种更高效的解决方案。体积较大的PASTE编辑系统需要三种独立的病毒载体进行递送，这可能会影响编辑效率，而SSAP系统则由两部分元件组成，更为简洁。尽管如此，即使是效率相对较低的基因替换策略，也已经足以减轻许多遗传疾病的不良影响。

　　这种方法的应用不仅限于人类健康领域。中国科学院遗传与发育生物学研究所高彩霞研究团队开发了一种名为PrimeRoot的大片段DNA精准插入工具。这项技术建立在先导编辑技术的基础上，通过优化的引导RNA（gRNA）和位点特异性重组酶系统，实现了在植物基因组中精确插入长达11.1 kb的大型DNA序列。PrimeRoot技术的应用极具广泛性，它不仅能赋予作物抗病性和抗病原体性，还将继续推动基于CRISPR技术的植物基因组工程创新发展。

　　脑机接口（BCI）技术

　　为了帮助严重神经损伤的患者重获失去的语言能力并重新融入日常生活，斯坦福大学的科学家开发了一种先进的脑机接口设备。这一设备通过在患者大脑中植入电极来追踪神经元活动，并通过深度学习算法训练，将患者尝试发出语音时激发的神经信号解码为文本。在数周的训练后，患者能够以每分钟多达62个单词的速度从一个包含12.5万个词汇的词库中进行语义表达，这一速度是之前记录的3.4倍，逐渐接近自然对话速度（每分钟160个词）。

　　这项实验仅是近年来在BCI领域取得的诸多研究成果之一。除此之外，研究人员正在积极利用基于人工智能的语言模型来提高对瘫痪患者交流意图的解读速度和准确性。例如，在一项研究中，科学家们开发了一种多模式语音神经假体，使一位因中风而失去语言能力的女性能以每分钟78个单词的速度进行交流——虽然这仅为英语平均交流速度的一半，但却比她此前使用的语言辅助设备快了五倍以上。

　　此外，该领域在其他方面也取得了显著进展。2021年，美国匹兹堡大学的科学家成功将电极植入一名四肢瘫痪患者的运动和躯体感觉皮层，使其能够快速、精确地控制机械臂，并获得触觉反馈。同时，BrainGate公司和荷兰乌得勒支大学医学中心的研究人员正开展独立的临床研究，而美国纽约的BCI科技公司Synchron也在进行一项试验，以测试一种允许瘫痪患者控制计算机的系统——这是首个由商业界发起的BCI器械试验。

　　科学家们迫切希望将这些先进技术应用于严重残疾患者的治疗。随着BCI功能的不断发展与完善，它在治疗中度认知障碍和情绪障碍等精神疾病方面也展现出了显著的潜力。特别是，由脑机接口提供数据的闭环神经调节系统，不仅能够为患者带来实质性的生活质量改善，还为治疗各类神经系统疾病提供了全新的可能性。这种系统通过监测和调节大脑活动，能够更精准地响应个体的具体需要，从而为许多面临神经障碍的人群提供巨大的帮助。这些研究成果不仅展示了BCI技术的治疗潜能，也为未来神经科学和神经工程的发展奠定了基础。

　　超分辨率显微镜技术

　　2014年，诺贝尔化学奖颁发给了三位在超分辨率荧光显微技术领域作出杰出贡献的科学家。他们的创新工作推动了光学显微镜的分辨率极限拓展至纳米尺度，这一成就为分子层面的成像实验开辟了新的广阔前景。在此基础上，许多研究者继续追求更加精确的成像效果，并且在这方面取得了显著的进展。

　　到2022年，马克斯·普朗克多学科科学研究所（Max Planck Institute for Multidisciplinary Sciences）的科学家们开发了一种名为MINSTED的技术。这种技术采用定制的光学显微镜，能够以2.3埃米（约等于四分之一纳米）的精度分辨单个荧光标签，为显微成像技术带来了更高水平的细节和分辨率。

　　近年来，新兴的显微成像方法已能够利用传统显微镜设备实现与先进技术相媲美的分辨率。例如，2023年科学家们描述了一种创新策略，即使用不同的DNA链对单个分子进行标记，接着利用染料标记的互补DNA链对这些分子进行检测，这些DNA链能够与其对应的靶标进行瞬时且重复的结合，这种机制使得单个荧光“闪烁”点能够被分辨出来。在常规的成像过程中，这些点若同时成像，则可能相互模糊成一个整体。然而，通过这种顺序成像增强分辨率（RESI）方法，研究人员可以区分DNA链上的单个碱基对，从而实现埃米级别的分辨率，即使是使用标准荧光显微镜设备也能达到这一效果。

　　除了上述方法，科学家目前还在研发一种名为一步纳米级扩展（one-step nanoscale expansion，简称ONE）的创新显微镜技术。虽然该方法尚未能达到埃米级别的分辨率，但它使得科学家能够直接对单个蛋白质及其多蛋白复合物的精细结构细节进行成像。

　　ONE技术通过将样品中的蛋白质与水凝胶基质进行化学耦合，在此过程中，蛋白质被裂解成碎片，随后水凝胶的体积膨胀至原来的1000倍。这样，蛋白碎片在各个方向上均匀扩展，同时保留了原始蛋白质的结构特征。这种方法使得研究人员能够使用标准的共聚焦显微镜来分辨相隔几纳米的结构特征。

　　ONE显微镜技术的应用前景广泛，它不仅能帮助科学家深入理解生物分子的构象动态，还能通过对血液样本的分析，为帕金森病等蛋白质错构疾病的诊断提供直观的可视化方法。这一技术的发展有望为生物医学研究领域带来新的视角和可能性。

　　细胞图谱

　　在单细胞分析和空间组学技术的推动下，各种细胞图谱项目正在持续取得进展，并有望为生物学家提供全组织细胞全景图。

　　其中，人类细胞图谱（Human Cell Atlas，HCA）计划是当前众多研究项目中规模最为庞大的一个，它由Wellcome Sanger Institute的细胞生物学家Sarah Teichmann博士和基因泰克（Genentech）公司的Aviv Regev博士于2016年共同发起。该项目汇集了来自近100个国家的约3000名科学家，他们正利用来自1万名捐献者的组织样本进行深入研究。然而，HCA不单是一个孤立的研究项目，它实际上构成了一个包含多个交叉细胞和分子图谱计划的更广泛的研究网络。这个网络还包括由美国国立卫生研究院（NIH）资助的人类生物分子图谱计划（Human BioMolecular Atlas Program，HuBMAP）、美国“脑计划”（BRAIN Initiative）下的相关研究，以及由Allen Institute资助的艾伦脑细胞图谱（Allen Brain Cell Atlas）项目。

　　这些细胞图谱项目共同的目标是全面揭示人类细胞的多样性和复杂性，从而推动分子生物学、基因组学以及疾病研究的深入发展，并为未来医学创新奠定坚实的基础。

　　Sarah Teichmann博士估计，HCA项目的完成至少还需要五年时间。但无疑，最终绘制出的细胞图谱将成为生物医学研究中的无价之宝。例如，图谱数据可用于指导组织和细胞特异性的药物靶向策略，以及为深入理解细胞微环境如何为癌症、肠易激综合征等复杂疾病的风险和病因提供关键信息。

　　结语

　　除了前文提及的生命科学领域中的技术突破，该榜单还特别强调了Deepfake检测工具和3D打印纳米材料等革命性技术的重要性。这些创新技术在极短的时间内已经得到了广泛应用，并正逐渐改变整个科技行业的发展方向。展望未来，我们期待在新的一年里见证科技世界进入一个快速发展的新时期。

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　　参考资料：

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