肺癌治疗的抗体偶联药物（ADC）

编译丨郭跃龙

癌症治疗的各种副作用一直是困扰着医生以及研究人员的一大难题。如何让药物在灭杀癌细胞的同时，尽量减少对健康细胞的损伤，一直是研究关注的焦点。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates，ADC）从设计之初就希望能够将治疗药物直接送达癌细胞，而不影响健康的细胞。抗体偶联药物最早于20世纪60年代的动物模型中就被提出过，然而直到五十余年的研究后，随着生物技术和药物工程的进步，以Seattle Genetics的Brentuximab vedotin和罗氏的Trastuzumab emtansine为首的二代ADC获得FDA批准，抗体偶联药物这一概念才开始引起广泛关注。至今，已有十余种抗体偶联药物获得FDA批准。

今天，我们借着一篇发表在Nature子刊 precision oncology上的一篇名为Antibody-drug conjugates in lung cancer: dawn of a new era的综述文章，为大家简单讲讲抗体偶联药物。

抗体偶联药物是近年来增长速度最快的肿瘤药物类别之一。ADC结合了细胞毒性和靶向治疗的优势，能够将高效的细胞毒性药物精准地递送到癌细胞。ADC的作用机制很复杂，涉及抗体与肿瘤细胞上特异性表达的靶抗原结合、随后被肿瘤细胞内化、连接物的破坏，最后在药物的释放。

虽然这看起来是一个简单的过程，但实际情况要复杂得多。与现代癌症治疗中的其他药物相比，ADC 需要癌细胞的作用才能发挥主要功效。ADC 是精准医学的代表——“生物寻的导弹”，可以专门针对肿瘤细胞，从而增加对特定选定肿瘤细胞特异性的药物输送。

这也对应着抗体偶联药物结构的三个主要部分：抗体、连接物、以及有效成分。

抗体：ADC中的抗体通常是嵌合体或人源的IgG单克隆抗体，它们靶向在肿瘤细胞表面表达量高的蛋白质。设计合适的抗原和抗体是ADC设计中至关重要的一部分。理想情况下，抗体应识别仅在肿瘤部位过量表达的蛋白，以避免将药物错误地投递到健康细胞。

连接物：连接物确保有效成分在血浆中附着在抗体上，但能在肿瘤细胞内有效释放。连接物可以是可裂解的或不可裂解的。可裂解的连接物会在肿瘤相关因子存在的环境下裂解，以精确释放ADC药物的有效成分。不可裂解的连接物则需要被溶酶体或蛋白酶内化，抗体降解，然后才发生裂解，导致药物有效成分的释放。

有效成分（payload）：有效成分是ADC的重要组成部分，在被内化到肿瘤细胞后，对其肿瘤细胞施加强烈的细胞毒性。作为药物的有效成分，需要具有纳摩尔（nanomolar）和皮摩尔（picomolar）级别的高效细胞毒性（IC50），并在生理条件下稳定，并具备可与抗体结合的功能基团。

现代ADC有效成分大致可以分为四大类——奥里司他汀（抗微管蛋白）、马坦西类（抗微管蛋白）、卡利切霉素（DNA切割）和坎普托司汀（拓扑异构酶抑制剂）。这些有效成分通常通过诱导细胞凋亡（拓扑异构酶1抑制剂和卡利切霉素）或影响细胞的微管结构（奥里司他汀和马坦西类），从而诱导G2/M阻滞和通过抑制微管聚合诱导细胞凋亡。

在肺癌中，ADC药物的设计目前主要针对以下标靶蛋白：

HER2：人表皮生长因子受体2（HER2）是由erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）基因编码的跨膜蛋白，属于ErbB或表皮生长因子受体（EGFR）家族。HER2已经是乳腺癌和胃癌中的一个确立靶点，而在肺癌治疗中，HER2也被作为潜在的ADC靶点进行研究。

HER3：人表皮生长因子受体3（HER3）ErbB/HER 蛋白激酶家族成员。虽然 HER3 本身不是癌蛋白，且缺乏酪氨酸激酶活性，但 HER3 与其他 RTK 形成异二聚体，通过PI3K/AKT/mTOR 信号通路以及 MEK/MAPK、Jak/Stat、Src 激酶信号传导，导致细胞增殖并最终促进癌细胞存活、增殖和进展。

Trop2：滋养层细胞表面抗原 (Trop2) 是一种跨膜糖蛋白，转导钙信号，介导细胞迁移，在许多上皮细胞肿瘤中表达。在肺癌中，在高达 64% 的腺癌（adenocarcinoma）和75% 的鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）中观察到Trop2 过度表达。

其他靶点：包括MET、NECTIN4、组织因子（TF）、CEACAM5、mesothelin和LIV1。文中用一张表格整理了正在进行的肺癌ADC药物的临床试验。

ADC作为一种癌症治疗药物，在有效性方面展现出巨大潜力，但也面临着如何减轻副作用和避免抗药性的挑战。随着科学的进步和不断研究，我们有理由相信这些挑战会被逐渐克服，ADC将为癌症治疗提供更多的可能性。

参考文献：

DOI: 10.1038/s41698-022-00338-9 NPJ Precision Oncology

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