Cell：用双抗连接树突状细胞和T细胞，增强抗肿瘤免疫，防止癌症转移复发

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

要想在战场上获胜，准确的情报和强大的战士缺一不可。在与癌症的战斗中，T细胞是冲锋在前的战士，树突状细胞则负责提供情报。然而，在战斗中，T细胞很容易耗竭并失去杀伤力，而树突状细胞往往不足。这也是导致免疫疗法效果不佳的重要因素。

PD-1单抗是最著名的癌症免疫疗法之一，PD-1是一种在T细胞表面表达的免疫检查点，在肿瘤细胞表面表达的PD-L1通过与PD-1结合，从而束缚T细胞，诱导T细胞耗竭。PD-1单抗通过阻断PD-1与PD-L1的结合，发挥癌症治疗作用。但该疗法对许多癌症患者无效或效果短暂。

2024年1月18日，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在Cell期刊发表了题为：Bispecific dendritic-T cell engager potentiates anti-tumor immunity 的研究论文。

该研究开发了一种双特异性树突状细胞-T细胞接合剂（Bispecific DC-T Cell Engager，BiCE），这种双抗通过同时与T细胞（CD8）和树突状细胞（cDC1）结合，将这两种细胞物理连接，形成细胞对，进而发挥更强大的免疫治疗效果，还能防止癌症的转移和复发。

该研究开辟了一种免疫治疗新途径：将免疫系统中不同细胞连接起来以创建一支强大的战斗团队来击败癌症和其他疾病。

为了开发一种更有效的癌症免疫疗法，首先要回答为什么基于免疫检查点阻断的免疫疗法效果不佳，为了回答这个问题，研究团队从两组接受PD-1单抗治疗的癌症小鼠模型的T细胞。

研究团队使用单细胞DNA测序和大数据算法等技术检测了近13万个T细胞，其中一些T细胞对治疗有反应，另一些则没有反应。令人惊讶的是，研究团队发现，对治疗有反应的那些T细胞表达了与树突状细胞相互作用的基因。

树突状细胞，是主要的抗体呈递细胞，通过吞噬属于恶性细胞的分子来收集全身的“情报”，然后它们将发现呈现给T细胞，从而发出关于癌症生长的预警并促使T细胞采取行动。

PD-1抗体被认为有助于激活抗击癌症的T细胞，但当研究团队检查了一只缺乏树突状细胞的癌症小鼠模型时，他们发现，PD-1抗体治疗完全失去了效果。也就是，树突状细胞对于抗击癌症的特定T细胞的增殖和激活至关重要，因此对于癌症治疗的成功是必要的。

这些发现暴露了现有癌症免疫治疗中的一个关键弱点：在大多数癌症生长的患者和大多数正在接受PD-1抗体治疗的癌症患者中，相关树突状细胞数量很少。在这种情况下，树突状细胞与它们激活的T细胞之间的相互作用很少发生。

这一发现表明了树突状细胞（cDC1）与T细胞之间的串扰对于PD-1单抗介导的有效的抗肿瘤反应至关重要。

在这一发现的基础上，研究团队开发了一种双特异性树突状细胞-T细胞接合剂（Bispecific DC-T Cell Engager，BiCE）双抗，促进PD-1+T细胞和cDC1之间物理相互作用，该双抗的两个抗体臂分别连接两种不同细胞，一个与T细胞（CD8）结合，靶向PD-1，另一个树突状细胞（cDC1）结合，靶向CLEC9A。

在创造了这种BiCE双抗后，研究团队进一步探索了其作用机制，结果显示，BiCE能够在在物理上连接T细胞和树突状细胞，增加肿瘤周围和邻近淋巴结中这种T细胞-树突状细胞对的数量。更重要的是，这种由BiCE产生的细胞对是活跃的，能够触发对肿瘤的免疫反应。此外，在治疗后，原本与癌症生长相邻的树突状细胞迁移到淋巴结，并与那里的T细胞连接，以共享信息并激活T细胞。

接下来，研究团队测试了BiCE双抗在多种癌症小鼠模型中的有效性，包括侵袭性乳腺癌、肺癌和皮肤癌。与PD-1单抗治疗相比，BiCE双抗治疗显著降低了皮肤癌和肺癌的生长速度。

而对PD-1单抗治疗无反应的乳腺癌也未对BiCE双抗产生反应。研究团队认为，这是由于这些肿瘤周围的活跃的树突状细胞数量非常少，难以形成足够的细胞对。因此，他们尝试将BiCE双抗与现有治疗（CD40单抗，能够诱导树突状细胞增殖和分化）相结合，以增强肿瘤周围的树突状细胞的活性，并发挥了更好的治疗效果。这些结果证明了即使在对免疫治疗无反应的癌症中，T细胞和活跃的树突状细胞之间的协同作用也能产生强大的免疫反应来对抗肿瘤。

接下来，研究团队进一步探索了BiCE双抗能否在对抗原发性肿瘤的同时，还能防止肿瘤转移和复发。结果显示，与现有疗法相比，BiCE能够有效阻止原发肿瘤切除后肺部转移灶的发展。这表明了BiCE双抗可能能够在整个身体中产生针对癌症的系统性免疫反应，并且在治疗后会留下了记忆免疫细胞。

研究团队表示，这项研究提出了一种免疫治疗新方法，能够在不影响整个免疫系统的情况下，激活或抑制特定的免疫反应。这不仅给癌症患者带来了新希望，还为自身免疫疾病患者带来了希望。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01343-0