“美丽但有毒”，一例黄曲霉菌病例感染报告

作者 | 吴亮亮 黄伟 蓝景山单位 | 广东阳春市中医院

前 言

曲霉菌在自然界中分布广泛，存在于土壤、植物碎片和室内环境中，为实验室常见污染真菌之一。曲霉菌属某些种可引起皮肤、鼻窦、眼、耳、支气管、肺、中枢神经系统以及散播性曲霉菌病，也可导致变态反应或毒素中毒症等。在医院中机会性感染最多见，免疫抑制剂是机会感染最主要的易感。这些感染可以是局部的，也可以是全身性的，统称为曲霉菌病[1]。

目前世界上已发现约有800种曲霉，约30种曲霉可引起人类感染，其中常见的曲霉有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉以及构巢曲霉等。[2]

黄曲霉菌可引起肺、外耳道、皮肤脓皮病样曲霉菌病，某些菌株产生黄曲霉毒素，引起中毒或致癌。

本文将与您共同探讨一例尿毒症患者伤口遭黄曲霉感染的案例，期望能为众多医疗行业的同仁们带来启示和借鉴。

案例经过

某个阳光明媚的日子，我带领实习生们一同在微生物实验室观看平板，一个“毛绒绒的家伙”引起了我们的注意。

在血平板上生长的菌落有4个特别巨大，白色，呈粗毛毡状，其中有2个菌落边缘带淡黄色。

伤口分泌物在血平板培养48小时后

在麦康凯生长的菌落，中等大小，灰白色，菌落呈絮状，有放射状皱纹，毛绒感较强。

伤口分泌物在麦康凯平板培养48小时后

观察菌落形态，高度怀疑曲霉菌。

目前最快的确诊办法就是进行乳酸酚棉蓝染色并镜检。由于科室经费有限未购置乳酸酚棉蓝染液，我用亚甲基蓝溶液替代。

在洁净的载玻片上滴入两滴亚甲基蓝染色液，随后用接种环轻轻刮取菌落，涂抹于亚甲基蓝染色液表面。紧接着，盖上盖玻片，便可以进行镜检。

亚甲蓝染色过程

亚甲蓝染色高倍镜下观察:镜下可见菌丝，分生孢子头和分生孢子。分生孢子头呈疏松放射状，分生孢子呈球形或梨形，表面粗糙。镜下还可见大量有隔、鹿角状、真菌丝。

亚甲蓝染色高倍镜

用数字病理扫描仪扫描，发现了大量的孢子和菌丝。

数字病理扫描仪扫描图

曲霉具有特殊的菌落和菌细胞形态，具有有隔菌丝、分生孢子梗和特殊的分生孢子头结构（顶囊、小梗、链状小分生孢子），易与其他菌属真菌区别。[1]

结合菌落形态和镜检结果，我们可以判断该细菌为：曲霉菌。

同学们纷纷夸赞镜下的曲霉“好美”。

曲霉确实美，可惜“有毒”！

据统计，曲霉菌相关病死率约58%。对人类有致病作用的有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉等，其中烟曲霉最常见。在免疫屏障的庇护下，健康人群通常能够抵御曲霉菌的侵袭。然而，当人体一次性大量接触到曲霉分生孢子、处于免疫功能低下或高度敏感状态，或者肺部结构受到破坏时，曲霉菌便有可能趁虚而入，引发曲霉菌病。

质谱仪鉴定结果为:黄曲霉。

质谱鉴定结果：黄曲霉

镜检和质谱结果相符。

案例分析

仪器所测量的结果，须经过思考再审核。检验人员，并非仅仅是操作机器的技工，我们需要深入思考，结合临床，进行具体分析。

黄曲霉菌污染实验室的报道屡见不鲜，我们必须先排除曲霉是否源于实验室内部的污染，行之有效的方法当然是找出原分泌物标本进行涂片。

对原标本进行革兰染色，镜下可见到分隔菌丝。

革兰染色

将该标本进行亚甲蓝染色并镜检，也发现了曲霉的分生孢子头和菌丝。

亚甲蓝染色

据此，可以断定，该样本中确实存在曲霉，而并非实验室污染。

再让我们一起来查阅患者的病历：患者男72岁，在骑行时不慎跌倒，不幸左手第四掌骨骨折，左足也受到了一定程度的损伤。尽管接受了清创缝合术的治疗，但术后伤口却持续渗血。临床予头孢克肟胶囊，并注射头孢他啶进行抗感染治疗。5日后，左手食指伤口已无红肿渗液，目前维持石膏固定。然而，左足背部的开放性伤口却出现坏死现象，并持续有渗液流出。

因此，临床从该部位采集了渗出液进行细菌培养，同时继续实施抗感染治疗，并定期更换敷料以便密切观察其治疗效果。

实验室检查示中性粒细胞升高，FIB升高，这与外伤以及曲霉感染影响有关。

患者处于慢性肾功能不全尿毒症期，定期透析治疗，既往高血压病3级（极高危组），自行服用厄贝沙坦降压治疗，一般健康状况较差，无化学性物质、放射性物质、有毒物质接触史，否认其他外伤史；有手术史；否认输血史，预防接种史不详。

患者尿素(BUN)19.87(mmol/L)↑，肌酐(Cr)1065(μmol/L)↑，尿酸(UA)660(μmol/L)↑，胱抑素C(CyC)6.62(mg/L)↑，肾功能受损，体质较差。

患者患者处于慢性肾功能不全尿毒症期，免疫功能低下，属于曲霉菌的易感人群。

据此，我们审核了结果并通知临床。临床根据检测结果，调整了用药方案，予伊曲康唑（分散片）治疗。

后期跟踪：

患者服用伊曲康唑5日后，左足伤口部份皮缘组织变黑，无渗血渗液，活动良好。患者病情好转稳定，有出院意愿，临床予安排带药出院，并交代相关出院注意事项。

知识拓展

微生物标本采集的基本原则:在抗菌药物使用前采集标本，临床疑似感染的患者，应先采集微生物标本送检，再使用抗菌药物进行治疗。［4］

该患者在使用抗菌药物5天后才采集微生物标本送检，并不符合指南要求。所幸，经过规范的治疗之后，患者已康复并得以出院。

目前，推荐用于侵袭性曲霉菌病（IA）治疗和预防的药物包括三唑类（伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、两性霉素B及其脂质体和棘白菌素类（米卡芬净或卡泊芬净）。多数患者可优选三唑类药物防治IA，推荐进行治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）。［5］

在抗真菌药物的应用中，唑类药物与其他药物的相互作用相对较为复杂，因此在使用前必须充分考虑药物间的相互作用及相关不良反应。若伏立康唑无法应用或曲霉菌感染初始治疗无效，可以考虑采用两性霉素B及其脂质衍生物进行补救治疗。

对于中性粒细胞长期减少的患者及肺移植受者，两性霉素B雾化吸入制剂可作为预防性治疗的选择。棘白菌素类也是IA补救治疗的有效药物，可单独使用或联合用药，但不建议将其作为IA常规单药治疗。当多烯类或唑类药物与棘白菌素类联合应用时，可能发挥协同或加强作用，然而目前相关试验研究尚未得出确切结论。

曲霉菌感染是一种常见的医院获得性真菌感染，易感人群涵盖了多个方面：

1.周围环境存在建设施工或建筑改造的患者(导致一半以上院内曲霉菌感染暴发)；

2.接受干细胞移植

3.实体器官移植

4.严重粒细胞缺乏

5.免疫功能低下的患者

6.入住ICU的病患

7.高龄患者

8.血液肿瘤患者

9.长期激素治疗的患者

10.慢性阻塞性肺病患者

11.透析患者

12.HIV感染者

为了降低曲霉菌感染的风险，我们可以采取以下措施：

1.保持室内空气流通，定期清洁空调和暖气设备；

2.避免置身于湿度过高的环境中；

3.针对那些长期卧床的患者，我们建议使用具有吸湿功能的床垫和枕头等护理用品；

4.对于免疫力低下的患者，我们应提倡加强营养支持与免疫调节治疗的双重策略；

5.对于正接受化疗或放疗的患者，务必要注意防范感染等相关风险。

曲霉菌感染是一种严重的医院获得性真菌感染，易感人群包括上述几类患者。为了降低感染风险，我们应该采取相应的预防措施，保障患者的健康和安全。

总 结

IDSA2016年版《曲霉菌感染临床诊疗指南》明确指出：“组织病理学和无菌部位的真菌培养结果”是确诊曲霉菌病的标准。推荐有条件的实验室利用分子生物学方法用于曲霉菌病的诊断，但目前不能作为主要诊断依据，推荐在怀疑分离株有耐药可能时，采用分子生物学方法进行菌种鉴定。

曲霉是临床上环境中较为常见的分离菌，其鉴别主要依赖形态学特征及培养特性。通常以菌落形态及分生孢子头的特征进行划分大致的群。

为了加深实习同学们对曲霉菌形态学的印象，我给他们布置了一份作业，各自绘制一幅黄曲霉，以下是他们的画作：

陈东科老师说过:形态学检查是最基本、最简单、最快速、最直观、最经济的常规鉴定方法，也是确认分离菌株的参考方法之一。［6］

微生物检验，千万别丢了形态学基本功。鉴定曲霉，离不开最基础的形态学。

专家点评

广东阳春市中医院检验科主任(副主任技师)：林协

我们临床微生物检验技术人员应不断提升自身专业素养，精进业务技能，熟稔包括菌落形态学和细胞形态等基础微生物学知识。对于曲霉菌的确诊，其特殊的菌落形态和细胞形态至关重要。微生物的最终鉴定结果必须与形态学结果相符，如有必要，还应征求临床医生关于疾病诊断的看法，以深入了解患者病情及用药的相关情况。

参考文献：

[1]陈东科等主编，实用临床微生物学检验与图谱，北京：人民卫生出版社，2011:633—633.

[2]徐媛,陈敏,廖万清.中国侵袭性曲霉菌病流行病学现状[J].中国真菌学杂志,2018,13(01):57-60.

[3]梅斯呼吸新前沿：临床必备|一文总结，曲霉菌感染表现和治疗2022-02-06

[4]临床微生物标本采集和送检指南2018年

[5]IDSA2016年版《曲霉菌感染临床诊疗指南》

[6]陈东科《临床实验室》杂志2023年2月刊“临床检验”专题

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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼