糖尿病遇上骨质疏松，如何用药？

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撰文丨师春焕

糖尿病是一种发病率和致残率极高的慢性代谢性疾病。越来越多的证据表明糖尿病是发生骨质疏松症的独立危险因素，糖尿病性骨质疏松症已经成为糖尿病的严重并发症之一。那么，当糖尿病遇上骨质疏松，如何用药？

糖尿病对骨质疏松的影响

糖尿病患者如果没有规律使用降糖药物，机体持续处于高血糖状态下，钙磷代谢就会出现失衡。大量葡萄糖从尿中排出导致渗透性利尿的同时，也会将大量的钙、磷、镁等电解质排出体外而造成体内电解质丢失过多。体内的低钙、低镁状态反向刺激甲状旁腺素分泌增多，增强其溶骨作用。上述多个机制综合导致了糖尿病患者更容易出现骨质疏松[1]。

降糖药物的选择

总体治疗避免使用增加骨折风险的药物。对骨折高风险的糖尿病者，应选用不影响骨代谢或是有骨保护作用的降糖药物[2]。此外，要关注药物引起的低血糖，低血糖可以增加跌倒概率，从而增加骨折风险。

1）慎用的药物：噻唑烷二酮类、磺脲类药物

噻唑烷二酮类（TZDs）

TZDs药物的使用增加骨折发生率，作用机制可能与其促进破骨细胞分化和骨吸收，抑制成骨细胞分化和骨形成有关，可能还与其影响芳香酶系统，减少雌激素合成，增加骨吸收、激动核转录因子过氧化物酶体增殖体激活受体 γ（PPAR-γ）等有关。

糖尿病结局进展试验（ADOPT）研究指出，在服用罗格列酮的女性糖尿病患者中5年骨折累积发生率为15.1%[3]。

对已经发生骨质疏松或骨质疏松骨折患者，特别是绝经后女性患者，要慎选噻唑烷二酮类药物；对正在应用该类药物的患者要加强骨密度和骨代谢指标随访。

磺脲类药物

通常对骨折有中性或者有益的作用。但是需要特别注意这类药物可引起低血糖，低血糖可以增加跌倒概率，从而增加骨折风险。当磺脲类药物与TZD药物合用时，相比二甲双胍和其他降糖药联用的骨折风险更大。

2021年我国学者发表在Aging Clin Exp Res的一项旨在调查磺脲类药物是否会影响老年（≥65岁）T2DM患者的骨折风险的研究显示，磺脲类药物会增加老年T2DM患者的骨折风险。

2）优选的药物：二甲双胍、GLP-1受体激动剂

二甲双胍

目前普遍认为其具有抗骨质疏松作用[4]。双胍类药物可增加卵巢切除大鼠的骨量和骨质量并减少2型糖尿病患者骨折的风险。其潜在机制与减少RANK表达和抑制破骨细胞分化有关。一些临床研究，包括糖尿病结果进展试验（ADOPT），都对二甲双胍对糖尿病患者骨折的影响进行了评价，调整骨折史发现，使用二甲双胍可使任何部位的骨折风险降低。

GLP-1受体激动剂

功能性GLP-1受体存在于成骨细胞上并参与骨吸收活动。在动物实验中，GLP-1受体激动剂在降低血糖的同时改善骨密度和骨质量[5]。最近一项荟萃分析表明，对于2型糖尿病患者来说，接受GLP-1受体激动剂的患者骨折风险相比其他降糖药物来说明显较低。

骨质疏松药物的选择

骨骼、糖代谢存在共同的内分泌调节机制，那么骨质疏松症的治疗药物也可能对糖代谢有一定的影响[6]。但目前研究显示，抗骨质疏松药物不必因为糖尿病而刻意调整抗骨质疏松治疗方案。目前常见抗骨质疏松药物种类包括：

1）钙和维生素D

钙和维生素D是维持骨骼健康的基本要素，是骨质疏松治疗的基础。大量人群研究显示维生素D缺乏与肥胖和糖代谢受损相关。纵向随访研究和Meta分析也显示维生素D状态与新发2型糖尿病风险有关。

2）双膦酸盐

双膦酸盐是一种抗骨吸收药物，广泛用于原发性骨质疏松和糖皮质激素性骨质疏松的治疗。无论是否合并2型糖尿病，绝经后妇女的体重、脂肪量、血清瘦素、胰岛素和血糖等指标并不受抗骨吸收制剂的影响。

3）甲状旁腺素1-34［PTH（1-34）］

PTH（1-34）是一种促骨形成制剂，具有提高骨密度、改善骨质量的作用。临床前研究显示，PTH（1-34）在显著提高2型糖尿病大鼠骨密度和血清骨形成标志物骨钙素水平的同时，可改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。

在人体研究中，PTH（1-34）治疗绝经后骨质疏松妇女3个月后，患者体重和脂肪量也减少，但血糖和胰岛素水平无变化。

4）激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂（SERM）

来自两项大型临床试验（WHI和HERS）的结果提示，激素替代治疗和选择性雌激素受体调节剂雷洛昔芬可改善高胰岛素血症绝经后妇女的胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，但该作用似乎与其抗骨吸收活性无关，而是雌激素本身保护β细胞的结果。

5）核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂

比如地诺单抗。前瞻性人群研究中也发现较高的基线RANKL水平与较高的糖尿病风险有关，那么阻断RANKL信号对于预防2型糖尿病可能具有一定的有益作用。然而，地诺单抗的临床试验中，尚未发现在血糖方面的有益影响。

6）硬骨抑素（sclerostin）单抗

硬骨抑素单抗也已经成为一种新型抗骨质疏松药物。来自骨细胞的硬骨抑素能通过抑制Wnt-LRP5/6信号途径抑制骨形成。

小鼠研究发现，硬骨抑素具有促进白色脂肪棕色化的作用，由此引出了用于骨质疏松治疗的硬骨抑素单抗是否会造成肥胖或增加糖尿病风险的问题。目前其对糖代谢的影响还需要进一步观察。

7）锶盐类药物

锶盐在人体软组织、血液、骨骼和牙齿中都有少量存在。其中临床常用的雷奈酸锶是新一代的抗骨质疏松药物，临床研究证实雷奈酸锶可同时作用于成骨细胞和破骨细胞，具有促进骨形成和抑制骨破坏的双重作用，是临床常用的抗骨质疏松用药。

8）维生素K2（四烯甲萘醌）

维生素K2对改善骨形成有益，并可抑制骨吸收。成人推荐剂量为15mg，每日3次，饭后服用。

总结：

糖尿病性骨质疏松症需要早发现、早治疗。对糖尿病患者而言，控制血糖是关键，应平稳降糖，避免低血糖，减少糖尿病相关的各类并发症。同时应改变生活方式，通过适度运动改善骨强度和骨骼生物力学性能，通过均衡饮食补充足量的钙和维生素D。

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参考文献：

[1] Liu X , Chen F , Liu L ,et al. Prevalence of osteoporosis in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. BMC Endocr Disord, 2023,23(1):1.

[2] Hidayat K , Du X , Wu MJ ,et al. The use of metformin, insulin, sulphonylureas, and thiazolidinediones and the risk of fracture: systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Obes Rev, 2019,20(10):1494-1503.

[3]Zhang YS , Zheng YD , Yuan Y ,et al. Effects of anti-diabetic drugs on fracturerisk: a systematic review and network meta-analysis[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021,12:735824.

[4]Zhang YS , Zheng YD , Yuan Y ,et al. Effects of anti-diabetic drugs on fracturerisk: a systematic review and network meta-analysis[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021,12:735824.

[5] 温滨红,张艳阳,赵璐,等. 利拉鲁肽对糖尿病骨质疏松大鼠骨代谢、炎性反应和氧化应激的影响[J]. 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017,10(6):550-556. DOI: 10.3969/j.issn.1674-2591.2017.06.009 .

[6]刘建民,朱大龙,母义明,等.糖尿病患者骨折风险管理中国专家共识[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2019, 12(4):17.

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责任编辑｜冯梓莹

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