综述 | 中国癌症研究的现状、挑战和未来方向

编译 | Qi

全球癌症观察站（GLOBOCAN）2020年估计显示，中国新增癌症患者约4568754例，癌症相关死亡人数约3002899人，其中，肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和食道癌在中国年龄标化死亡率（Age-standardized death rate）中位居前列。近些年来，中国的癌症死亡率和生存率已得到显着改善，从2000年至2016年，整体年龄标化死亡率每年下降1.2%，癌症的5年生存率也从2003年至2005年的30.9%增加到2012年至2015年的40.5%。这些改变可能归因于癌症筛查方法的增强、多学科团队（MDT）方法的采用、精准肿瘤学的实施、新药开发方面的持续研究和创新、福利的增加和医疗保健的普及等多个方面。了解中国癌症治疗的现状和未来方向，有效应对中国癌症研究的挑战并抓住机遇，将有助于制定有针对性的策略以减轻全球癌症负担。

近日，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为The landscape of cancer research and cancer care in China的综述，他们在文章中重点介绍了：1）癌症检测的国家筛查计划，2）多学科团队和精准肿瘤学等治疗策略，3）新药研发进展，以及4）细胞疗法的发展现状与未来。下文我们将对这四点内容进行概述。

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一、癌症检测的国家筛查计划

吸烟、饮酒、不健康饮食、缺乏身体活动、慢性感染、年龄和家族史是中国癌症的高危因素，因此，实施旨在减少上述可改变风险因素的策略至关重要。例如，在胃癌高发区山东省临朐县进行的一项为期15年的干预试验证明幽门螺杆菌治疗可显著降低胃癌发病率，乙肝疫苗接种计划的成功实施已大大减少了肝癌死亡人数等。除了预防策略，在过去的几十年间，政府已实施了四项癌症早期筛查计划：1）自2005年以来，在农村地区开展胃癌、食管癌等7种高发癌症类型的癌症筛查，已筛超30万名高危人群；2）自2007年以来在淮河地区（癌症高发区）开展筛查工作，进行近50万次检查，早期发现率达74.3%；3）自2009年以来启动针对农村地区妇女的宫颈癌和乳腺癌筛查项目；以及4）2012年以来，随癌症发病格局的变化，重点关注上消化道癌、结直肠癌和肺癌等的筛查。

在此期间，检测方法也在不断发展以支持和指导上述政策，例如，在一项涉及60732名女性的试验中，HPV筛查（PCR）对宫颈上皮内瘤变的检出率比基于细胞学或醋酸染色目视观察（VIA）等传统检测手段高2至2.7倍。此外，癌症风险预测模型、循环肿瘤DNA和血浆代谢指纹图谱分析、以及人工智能 (AI) 辅助成像分析等技术也在快速发展，但仍需进行严格的研究、验证，以确保其可靠性和准确性。

由于文化因素的细微差异（例如面对死亡的态度），部分人群可能由于对检测手段及结果的“恐惧感”或“耻辱感”而逃避癌症筛查。因此，加强有关癌症的公众教育以促进可改变风险因素的预防和控制并推动现有筛查的普及也至关重要，中国抗癌协会（CACA）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等组织成立了专门委员会，通过年度抗癌周和利用各种媒体平台，教育公众健康生活方式，提高人们对早期发现重要性的认识。

二、多学科团队和精准肿瘤学的发展

近年来，多学科团队（multidisciplinary team, MDT）的概念已成为癌症治疗的基本原则。癌症治疗中的MDTs通常包括来自不同专业的医疗保健专业人员，例如肿瘤内科医生、外科医生、病理学家、放射科医生、护士等人员，他们共同协作，提供针对患者的治疗建议和以患者为中心的护理。2015年，中国医师协会MDT专业委员会成立，经过多年发展，MDTs模式已在我国各级医院广泛、系统地推行，但仍需不断细化和扩展MDT，以确保农村地区或非教学医院患者的综合受益。越来越多的证据表明接受MDT的患者比未接受患者的生存期显著延长，因此，我国将继续积极支持将MDT作为常规诊断和治疗策略，以优化患者护理。

图1. 中国MDTs的发展历程。

除了MDTs，精准治疗现已成为诊断和治疗多种癌症标准实践的重要组成部分，特别是肺癌（针对驱动基因突变的多种靶向治疗）、乳腺癌（根据分子亚型进行治疗）、胃肠道癌症（根据基因组特征进行治疗）。除了精准医学在晚期肿瘤中日益广泛的应用外，这种精准理念也逐渐影响到围手术期治疗领域，例如奥希替尼作为IB至IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗，帕妥珠单抗加用曲妥珠单抗和多西他赛作为晚期人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。随着成像技术和人工智能的快速发展，放射学、病理学和分子特征的多模态整合有助于进一步增强精准肿瘤学治疗。

然而，精准肿瘤学在中国的应用和发展仍然面临挑战。首先是地区差异，医疗基础设施以及基因组测序等先进技术的可用性阻碍了精准肿瘤学在欠发达地区的开展，其次是许多医疗人员未接受过该领域最新进展的培训，第三，尽管测序和成像技术确定了新靶点，但临床转化率仍然很低。总之，在大数据时代，通过多组学数据分析将人工智能融入诊断和治疗策略将增强人们对中国癌症患者分子谱的了解，以制定个性化的治疗方案。

图2. 中国精准肿瘤学研究现状

三、新药研发进展

政府于2015年发布了提高药品医疗器械审评审批效率的指导意见，国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心随后发布了指导方针，以规范临床试验中的研究设计、实施和统计方法，并确保数据完整性和参与者权利，这标志着中国药物研发进入实质性增长阶段。

自2019年以来，1期和2期试验数量激增，3期研究增长相对较慢，超过20%的新药专门针对我国高发肿瘤，如胃癌、食管癌、宫颈癌、鼻咽癌、肝细胞癌，针对罕见肿瘤和常见肿瘤罕见亚型的药物开发目前仍处于早期阶段。PD-1、PD-L1、VEGFR、EGFR和HER2是中国药物研发的焦点，其中，PD-1或PD-L1在亚洲患者中显示出强大疗效，已在后期和一线治疗以及辅助和新辅助治疗中获批用于多种肿瘤类型。多种针对PD-1或PD-L1的疗法的推出，大大提高了癌症免疫疗法的可及性，加剧市场竞争的同时也导致价格显著下降，减轻了患者和国家医保系统的经济负担。

自2020年以来，针对VEGFR、EGFR和HER2相关通路的双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的研发也成快速增长趋势，其中一种双特异性PD-1/CTLA-4抗体AK104已在中国获批用于治疗宫颈癌。目前已有许多临床研究使用胃肠道肿瘤中常见的药物靶点CLDN18.2相关的双特异性抗体，如CLDN18.2–CD3、CLDN18.2–PD-L1和CLDN18.2抗体-药物偶联物，需要注意的是，过于注重组合多个靶点和改变药物类别的简单方法可能会限制人们进一步探索和鉴定新靶点的能力。

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图3. 2015 - 2022年中国实体瘤抗肿瘤药物研发概况

尽管我国本土生物制药公司早期的药物研发专注于“仿制药”，但近年来已将重点转向开拓“Fist in Class”，即首创新药，例如造血祖细胞激酶1（HPK1）抑制剂PRJ1-3024、肌醇需求酶1（IRE1）抑制剂ORIN001以及B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）靶向抗体JS004 ，均已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和NMPA的监管批准。值得注意的是，传统中医学（TCM）在中国肿瘤学领域仍然发挥着重要作用，2019年，150个中医疾病和196种中医证候被世界卫生组织认可并纳入国际疾病分类（ICD-11）系统，研究表明As2O3等源自中药的制剂具有强大的抗肿瘤活性。当前，中医药正得到广泛关注和积极研发，以揭示其抗肿瘤机制。

四、细胞疗法的发展现状与未来

迄今为止，大多数细胞疗法相关研究集中在血液癌症上，FDA已批准6种嵌合抗原受体（CAR） T细胞产品，NMPA已批准3种，均具有血液肿瘤适应症。然而，尚未获得用于治疗实体瘤的批准，但可以观察到2015年至2022年中国实体瘤细胞疗法的发展正在迅速扩大。与截至2017年12月注册的44项试验和截至2019年12月注册的73项试验相比，已有大幅增长。与此类似，T细胞受体（TCR）T细胞疗法、自然杀伤或自然杀伤T细胞疗法等正在蓬勃发展。细胞疗法治疗实体瘤的临床试验主要集中在胃肠道癌症（如肝癌、胰腺癌、结直肠癌等）、肺癌和神经肿瘤，与主要集中于少数靶点（例如CD19）的血液癌临床试验不同，实体瘤的靶点更加多样化。间皮素(MSLN)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3 (GPC3)、粘蛋白1 (MUC1)和CLDN18.2是CAR和TCRT细胞试验中最常见的靶蛋白。目前，中国的细胞治疗研究数量正在稳步增加，处于该领域全球研究的前沿。然而，与全球形势一样，由于肿瘤异质性、免疫抑制微环境、脱靶毒性的存在等问题，利用细胞疗法有效治疗实体瘤道阻且长。

图4. 2015 - 2022年中国实体瘤细胞治疗发展概况。

随着新药在中国持续快速发展，以较低的自付费用确保其可及性变得越来越重要，这需要医疗保健系统的可持续性。中国正在积极推行分级诊疗制度（即按照疾病的轻重缓急及治疗的难易程度进行分级，不同级别的医疗机构承担不同疾病的治疗，逐步实现从全科到专业化的医疗过程），同时加快国家和省级肿瘤中心建设。此外，在公众对政府干预医疗保健领域的大力支持下，中国于2011年成功实现了全民医疗保险覆盖。目前，超过95%的中国人口享受到医疗保险福利。由于医保覆盖面扩大以及国家医保药品目录药品数量增加，我国自付费用占卫生总费用的比例从2001年的60%左右下降到2020年的27.7%左右。总体而言，这些医疗保健改革措施显著改善了中低收入人群能公平接受医疗资源的机会，为提高我国癌症患者生存率奠定了坚实的社会基础。

我国庞大的患者群体无疑给医疗保健系统的运行带来挑战，但癌症检测的国家筛查计划、MDT和精准治疗模式、新药和细胞疗法等的稳步实施和进展，使得人们仍怀抱信心、坚定不移地致力于推进癌症患者的早期检测和治疗干预。通过医疗保健从业者、研究人员、政策制定者和行业利益相关者之间的合作伙伴关系，加深对癌症复杂性的全面了解，以进一步完善癌症治疗方法，以减轻全球癌症负担。

https://doi.org/10.1038/s41591-023-02655-3

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