程柯团队开发基于外泌体的吸入式mRNA疗法，用于肺癌治疗并促进全身免疫，防止癌症复发

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肺癌，是目前全世界每年发病人数第二、死亡人数第一的癌症。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症负担数据，2020年全世界新增肺癌病例220万（仅次于乳腺癌），新增肺癌死亡病例180万（远超其他癌症）。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，其5年生存率仅为20%左右，因此迫切需要开发新疗法。

免疫检查点阻断疗法有望诱导肿瘤消退，但由于免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的存在，其效果往往不佳。这种限制促使了下一代免疫疗法的发展，包括重组细胞因子或趋化因子。这些药物可以促进T细胞招募，将免疫学上的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。值得注意的是，白细胞介素-12（IL-12）可以刺激干扰素-γ（IFNγ）的产生，并增强免疫细胞的溶细胞潜力，连接先天性免疫反应和适应性免疫反应。尽管这些蛋白质的单药治疗或与其他免疫疗法联合使用可以产生免疫反应，但全身性细胞因子给药可能会导致严重的副作用，因此，对局部肿瘤微环境（TME）的给药很有必要。

2024年1月11日，哥伦比亚大学程柯教授团队（博士后刘梦锐为第一作者）在Nature Nanotechnology期刊发表了题为：Inhalable extracellular vesicle delivery of IL-12 mRNA to treat lung cancer and promote systemic immunity 的研究论文。

该研究开发了可吸入的装载IL-12 mRNA的外泌体——IL-12-Exo，在肺癌小鼠模型中促进了IFNγ介导的免疫激活、全身免疫和免疫记忆，成功抑制了肺癌，并能防止肿瘤复发。

程柯教授

程柯，现为哥伦比亚大学生物医学工程教授、美国国立卫生研究院（NIH）生物材料和生物界面基金评审专家组主席。曾任北卡大学教堂山分校-北卡州立大学兰道尔·特瑞杰出讲席教授、大学教务长办公室分管交叉学科的执行主任。

程教授一直致力于干细胞和外泌体研究及临床应用，他领导了多项获得FDA批准的临床研究。他创立的生物技术公司Xsome Biotech正在开发基于干细胞和细胞外囊泡的药物，为肺和心脏再生、癌症治疗和药物递送提供更好的解决方案。程教授是国际医学与生物工程学院（IAMBE）会士、美国医学与生物工程学院（AIMBE） 会士、美国心脏病协会（AHA） 会士，还是美国细胞外囊泡协会（American Association of Extracellular Vesicles）共同创始人，爱思唯尔出版集团《细胞外囊泡》（Extracellular Vesicle）杂志主编，《生物活性材料》（ Bioactive Materials）杂志副主编。

肺癌是全世界范围内最常见的癌症之一，也是死亡人数最高的癌症。细胞因子，例如白细胞介素-12（IL-12）已被证明具有作为强效肿瘤抑制剂的潜力，但由于脱靶毒性，其应用受到限制。

mRNA技术可以确保局部翻译和原位疫苗接种，而无需承担与DNA相关的风险，例如基因组整合。肿瘤内注射编码IL-12的mRNA是一种有前途的局部递送策略，已转化为临床试验，但其在体内器官中直接递送仍然是一个挑战。

包括脂质纳米颗粒（LNP）在内的各种策略已被应用于mRNA递送，但其脱靶效应和毒性仍然值得关注。细胞外囊泡，尤其是外泌体，被越来越多的研究用作一种天然mRNA递送系统。而通过吸入式肺部递送是一种有效的、非侵入性的局部给药途径。

在这项研究中，研究团队通过电穿孔将IL-12 mRNA载入人胚肾细胞来源的外泌体（HEK-Exo），生成装载IL-12 mRNA的外泌体——IL-12-Exo，可通过吸入进行肺部局部给药。

在肺癌小鼠模型中的研究显示，吸入式给药IL-12-Exo后，其在肺癌肿瘤微环境中的生物分布优于装载IL-12 mRNA的脂质体（IL-12-Lipo），并且具有最小的全身毒性。

局部递送IL-12-Exo可抑制原位肺肿瘤生长

IL-12 mRNA在先天性和适应性免疫细胞群中促进了干扰素-γ（IFN-γ）的产生，这导致了肿瘤微环境中强烈的激活状态，并增强其免疫原性。增加的免疫反应导致肿瘤细胞毒性免疫效应细胞的扩增，免疫记忆的形成，抗原呈递的改善和肿瘤特异性T细胞启动。吸入式给药IL-12-Exo不仅能够抑制肺部原发性肿瘤，还能增强对后续肿瘤再挑战的抵抗力，防止肿瘤复发。

这些结果证明了通过吸入式外泌体进行局部递送基于细胞因子的免疫疗法在治疗原位和转移性肺肿瘤的潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41565-023-01580-3